王帅，李涛，袁胜涛

    中国药科大学药物科学研究院(江苏省新药筛选重点实验室)，江苏南京 210009

    原发性肝癌主要分为肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝内胆管癌；其中，HCC 占发病总数的80%～90%，具有病死率高、发现时间晚、治疗效果差等特点[1]。目前，HCC 是第6 大常见癌症及第4 大癌症相关死亡因素，主要诱因包括酒精滥用、糖尿病、肥胖、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染、黄曲霉毒素 B1、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)及非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，上述诱因可促进肝脏炎症发展成为肝纤维化和肝硬化，诱导肝细胞发生凋亡和氧化应激，蛋白表达水平发生变化，DNA 出现损伤，最终导致癌变的发生[2]。近年来，研究发现磷脂酰肌醇3 激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B，PKB，又称Akt)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路与HCC 的发生发展密切相关。本文综述PI3K/Akt/mTOR信号通路在HCC 中的作用机制研究进展，以期为HCC 的药物研发提供理论依据。

    1 HCC 的诱因概述

    截至1990年，全球肝癌发生率增加114%。其中，美国、澳大利亚、英国等社会人口指数高的国家，其肝癌的增长率尤为明显。随着HBV 疫苗和HCV 抗病毒药物的不断研发，发达国家由HBV、HCV 感染所致的HCC 发病率显著下降[3]；但酒精滥用、NAFLD 及NASH 引起的HCC 发病率不断升高。研究预测到2030年，美国的NAFLD 和NASH 发病率将分别增加21%和63%，成为HCC 的最主要诱因之一[4]。

    2 PI3K/Akt/mTOR信号通路参与HCC 发生发展的分子机制

    PI3K/Akt/mTOR信号通路作为细胞内主要的信号通路之一，广泛参与调控细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡、代谢、血管生成过程。受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinasee，RTK)是单层高亲和性细胞表面受体，其配体包括生长因子、细胞因子和激素。当其与配体结合后，RTK 被活化而发生自磷酸化 ......