冯滢滢 李婷 董昭兴

    [摘要]?肺纤维化(pulmonary?fibrosis，PF)是一类原因不明的慢性进行性间质性肺疾病，诊断困难，预后差。近期研究表明铁死亡作为一种铁依赖的新型细胞死亡方式，受抗氧化系统、铁稳态调节系统、多不饱和脂肪酸脂质合成系统的调控，在PF的进程中发挥重要作用。肺泡上皮细胞、成纤维细胞、炎性细胞、血管内皮细胞等在PF中发挥关键作用。笔者进一步发现铁死亡与PF之间的内在联系，为PF的诊断及治疗提供新思路。铁螯合剂、铁死亡抑制剂及亲脂性抗氧化剂等可靶向铁死亡减轻PF程度。本文对铁死亡的特点、调控机制及在PF中的作用和治疗前景进行综述。

    [关键词]?肺纤维化；铁死亡；活性氧；脂质过氧化

    [中图分类号]?R563?[文献标识码]?A ?[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.03.024

    肺纤维化(pulmonary?fibrosis，PF)是多因素导致的一组异质性的间质性肺疾病，以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质沉积、肺组织结构破坏为特征；其临床主要表现为呼吸困难和肺功能的不可逆下降，终末期常死于呼吸衰竭[1]。PF的发病机制复杂，氧化应激、自噬、炎症与细胞因子等为目前主要的发病机制[2]。吡非尼酮和尼达尼布作为目前临床效果最佳的抗纤维化药物，可延缓肺功能的下降速度，但无法停止肺功能的下降或逆转肺功能[3]。肺移植作为最有效的治疗手段，昂贵的价格限制了其临床应用[4]。了解PF的发病机制对疾病的早期诊断及治疗至关重要。铁死亡是铁依赖的脂质过氧化(lipid?peroxidation，LPO)为特点的细胞死亡方式，在PF的进程中發挥重要作用[5-6]。特发性肺纤维化(idiopathic?pulmonary?fibrosis，IPF)患者的支气管肺泡灌洗液和细胞中铁死亡相关基因的表达升高，证明铁死亡相关基因作为PF的生物学标志物在疾病诊断方面具有潜力[5]。研究表明铁死亡参与IPF、博来霉素所致的PF、百草枯所致的PF、矽肺、石棉肺、放射性PF等疾病的进展，这些疾病的纤维化进程可被铁螯合剂、铁死亡抑制剂及亲脂性抗氧化剂延缓[5]。本文对铁死亡的特点、调控机制及在PF中的作用和治疗前景作一综述。

    1?铁死亡

    1.1?铁死亡概述

    铁死亡是一种不同于细胞凋亡、焦亡、自噬、坏死的新型的细胞死亡方式，以游离二价铁离子依赖的细胞膜多不饱和脂肪酸LPO为特点，Fe2+可通过芬顿反应直接催化过氧化氢(hydrogen?peroxide，H2O2)为羟基自由基 ......