郦佳弟 颜水鑫 吴伟主

    [摘要]?铁死亡是近年来发现的一种新的细胞死亡类型，是一种过度脂质过氧化导致的铁依赖性调节性细胞死亡形式。乳腺癌是女性常见恶性肿瘤。多项研究表明，激活铁死亡可抑制乳腺癌的进展和远处转移，增加化疗和放疗的敏感性。铁死亡可作为抑制乳腺癌细胞增殖的新的作用靶点，在乳腺癌的临床治疗中潜力巨大。本文对铁死亡的发生机制及其在乳腺癌治疗中的研究进展进行综述，以探求新的乳腺癌治疗策略。

    [关键词]?乳腺癌；铁死亡；活性氧；谷胱甘肽

    [中图分类号]?R737.9?[文献标识码]?A ?[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2024.05.028

    2020年全球癌症统计数据显示，乳腺癌(breast?cancer，BC)的新发病例数位居癌症首位，给女性健康带来巨大风险[1]。当前，BC的治疗方法主要包括外科手术、化疗、放疗和靶向治疗等。尽管BC的治疗已取得较大突破，但其治疗效果仍不令人满意。铁死亡是一种以铁依赖为机制、以过度脂质过氧化为特征的调节性细胞死亡。研究发现，系统XC--谷胱甘肽(glutathione，GSH)-谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione?peroxidase?4，GPX4)在抑制铁死亡中发挥重要作用[2]。系统XC-是一种胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白，其可输入胱氨酸并维持细胞内的抗氧化系统平衡。系统XC-由催化亚基SLC7A11和伴侣亚基SLC3A2组成。GSH的合成需要胱氨酸的参与，系统XC-的缺乏导致胱氨酸缺乏，从而增加脂质的过氧化作用。GPX4可抑制脂质过氧化，抑制GPX4可降低GSH中和脂质过氧化的能力[3]。铁死亡参与调节神经和心血管系统紊乱及肿瘤进展，其与肺癌、胰腺癌、BC等多种类型肿瘤相关。激活铁死亡是抑制BC进展的有效方法[4]。铁死亡也被认为是放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等治疗方法所致细胞死亡的重要机制。铁死亡是一种独特的细胞死亡方式，其发生与否取决于执行系统和防御缓冲系统的对抗结果[5]。研究表明，高侵袭性的三阴性乳腺癌(triple-negative?breast?cancer，TNBC)细胞易发生铁死亡，易受铁死亡诱导剂的影响，其易感性受多种代谢因素的影响，包括多不饱和脂肪酸(polyunsaturated?fatty?acid，PUFA)、GPX4-GSH防御系统减弱。本文对铁死亡的发生机制及其在BC治疗中的研究进展进行综述，以探求新的BC治疗策略。

    1?铁死亡的发生机制

    1.1?细胞内的铁代谢及其氧化还原反应 ......