铅对星形胶质细胞影响的研究进展(1)
【摘要】 铅是工业和生活中常见的重金属毒物之一。它对人的影响主要表现在中枢系统,能够损伤神经的多种功能。铅能通过作用于中枢神经系统中星形胶质细胞,从而对星形胶质细胞参与的许多正常生理活动或神经病理过程等造成相应的影响。因此,铅对星形胶质细胞的影响是铅神经毒性中重要组成部分。本文就铅对星形胶质细胞影响的研究进展阐述如下。
【关键词】 铅星形胶质细胞中枢神经系统
【中图分类号】 R135.1;R322.81【文献标识码】 A【文章编号】 1674-0742(2011)06(a)-0191-02
铅是具有很强神经毒性的环境污染物,尤其是生长发育期的胎儿和儿童,长期低剂量接触铅可造成智力低下、记忆力减退和神经行为障碍等。但迄今铅造成智力损伤的机制尚不清楚。星形胶质细胞(astrocyte,AS)是中枢神经系统(CNS)中数量最多的一类细胞群体,最新的研究揭示,AS在脑的高级神经活动中担负着重要的功能。AS可以合成一种易与铅结合的蛋白质,使铅易于蓄积在AS中,对AS的功产生影响,进而影响脑的高级神经功能,包括学习记忆功能。本文就铅暴露对AS影响的研究进展综述如下。
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1AS功能的研究进展
AS是CNS中数量最多的细胞群体的主要成份之一。长久以来人们对于AS功能的认识仅局限在其起支持、隔离和绝缘作用。最新的研究揭示:AS参与神经递质和激素的代谢。通过受体、神经活性氨基酸亲和载体、酶类等,参与神经递质摄取、灭活和供给。其中最主要的是突触间隙的谷氨酸和γ-氨基丁酸被AS相应的高亲和载体转运至星形胶质细胞内,在AS内谷氨酰胺合成酶作用下,合成谷氨酰胺,再转运给神经元,作为制造谷氨酸和γ-氨基丁酸的原料[1]。AS灭活谷氨酸,限制了谷氨酸对神经元的兴奋毒性作用。不仅如此,AS上拥有多种离子通道,参与调解包括K+,Ca2+在内的多种离子的浓度,维持细胞内环境的离子稳定性和适宜的PH值。而且有实验证明,大脑皮层、小脑、侧脑室的室管下区的AS是胶质干细胞,不同年龄段海马结构的颗粒下区的AS,都具有神经干细胞的特性[2]。传统观念认为,神经病理性疼痛的发生主要是神经元的功能改变引起。目前有实验认为激活的AS是维持神经病理性疼痛的发生器[3]。被激活的AS会释放一系列的神经活性物质,这些活性物质作用于突触后的背角痛觉传递神经元,进而促进初级传入神经释放伤害性神经递质,导致疼痛持续状态的产生。此外,AS受到激活会释放前炎性细胞因子如IL-1等,这些因子本身具有强大的致痛作用。AS对于中枢神经疼痛的调控作用可能为预防和调解神经疼痛开辟一条新的道路。
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2AS对铅的蓄积作用
AS介于血管和神经元之间,是构成血脑屏障的主要成分,因此,血液中铅在进入脑组织时应首先进入AS中。在中枢神经系统铅暴露的环境下,AS内铅浓度是神经细胞内的24倍[4],AS的作用很像是一个大脑里的“铅水池”。有研究显示,AS之所以对铅有如此高的亲和力是由于AS的内质网在铅的刺激下一种分子伴侣GRP78的水平升高[5]。GRP78作为一种分子伴侣可以通过与蛋白瞬时结合,协助其通过内质网,并且具有帮助蛋白质正确折叠、装配和转运的作用[6]。在铅暴露的条件下,铅会和GRP78螯合并进入AS细胞内,致使AS内铅浓度远高于其他神经系统的细胞。
3铅对AS的活化作用
胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein GFAP)是星形胶质细胞的骨架蛋白。GFAP一直被用作是星形胶质细胞活化的标记,也是星形胶质细胞主要合成产物之一。在铅暴露的小鼠的海马区和前脑取得的脑匀浆中,GFAP免疫反应性有着具有统计意义(P<0.05)的升高[6]。GFAP水平的升高是铅促使星形胶质细胞活化的证明之一。另外铅暴露的星形胶质细胞释放各种前列腺素类分子、自由基及细胞因子。铅暴露的星形胶质细胞分泌众多活性成分,直接或间接的免疫介质或炎症介质,可参与脑内的免疫生理及病理反应,有实验证明,铅暴露促使反应性星形胶质细胞活化,活化的星形胶质细胞的标志性诱导物就是IL-1β[7]等促炎症分子。IL-1β是胶质细胞细胞间通讯中很特别的一种细胞因子,在炎症反应中也起到很重要的作用。因此,在延长铅处理之后出现的IL-1β水平的升高标志着导致炎症级联途径的诱导作用的同时也指明了促炎症反应潜在的可能性[8]。
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4铅对AS调控海马长时程增强效应的影响
海马长时程增强效应(Long-term Potentiation,LTP)是突触可塑性的一种模式,是学习记忆形成的基础。铅中毒可以增加诱导LTP的阈值,使诱导产生LTP幅度下降和持续时间缩短。铅对诱导和维持LTP的多个环节都有影响,从而影响学习记忆能力[9]。谷氨酸(Glu)是诱导与维持LTP的主要神经递质。现有研究显示,AS内具有谷氨酰胺合成酶,该合成酶为AS的特异性酶。谷氨酰胺合成酶可以将突触间隙中的Glu合成为谷氨酰胺,避免Glu在细胞外累积过度从而影响LTP的产生和维持[10]。还有研究表明,铅暴露环境中AS内的钙离子浓度升高,会诱导AS摄取谷氨酸减少、分泌增加,致使突触间谷氨酸量升高,使大量谷氨酸作用在突触后膜的谷氨酸受体上,影响LTP的产生过程以及神经元之间的突触信号传递水平增强[11]。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen.activated protein kinases,MAPK)级联信号通路是介导细胞反应的重要信号系统,是细胞外信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递途径。ERK是MAPK途径中的一个重要的调节激酶。最新实验证明,铅中毒会导致AS胞浆的ERK的水平发生改变,同时AS细胞内ERK mRNA表达增加[12]。近几年的研究结果表明,MAPK途径中ERK活化后可以作用于突触后膜的Kv4.2和AMPA受体等,进而影响NMDA受体的活性,而后者对NMDA受体依赖性LTP的诱导和维持具有着显著地调节作用[13]。所以ERK的异常表达会影响到LTP然后影响到学习和记忆的功能,可能是另一种铅影响学习记忆的机制。
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神经生物学的最新研究揭示,AS在中枢神经系统中承担着越来越多的重要功能,而迄今的铅神经毒性研究显示,铅易于在AS内蓄积并对AS的多种功能产生影响,因此,AS很可能是铅在中枢神经系统中初始损伤的重要靶细胞,在铅神经毒性机制中起关键作用。因此,深入开展铅对AS影响的研究,对于揭示铅神经毒性的机制及有效预防铅中毒具有重要的理论意义。
参考文献
[1]Eduardo E,Benarroch MD.Neuron-astrocyte interactions:partnership for normal function and diease in the central nerous system[J].Mayo Clin Proc,2005,80(10):1326～1338.
[2]Laywell ED,Rakic P,KukekovVG,et a1.Identification of a multipotent astrocytic stem cell in the immature and adult mouse brain[J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(25):13883～13888., http://www.100md.com(李珺 韩杰 唐玲荣)
【关键词】 铅星形胶质细胞中枢神经系统
【中图分类号】 R135.1;R322.81【文献标识码】 A【文章编号】 1674-0742(2011)06(a)-0191-02
铅是具有很强神经毒性的环境污染物,尤其是生长发育期的胎儿和儿童,长期低剂量接触铅可造成智力低下、记忆力减退和神经行为障碍等。但迄今铅造成智力损伤的机制尚不清楚。星形胶质细胞(astrocyte,AS)是中枢神经系统(CNS)中数量最多的一类细胞群体,最新的研究揭示,AS在脑的高级神经活动中担负着重要的功能。AS可以合成一种易与铅结合的蛋白质,使铅易于蓄积在AS中,对AS的功产生影响,进而影响脑的高级神经功能,包括学习记忆功能。本文就铅暴露对AS影响的研究进展综述如下。
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1AS功能的研究进展
AS是CNS中数量最多的细胞群体的主要成份之一。长久以来人们对于AS功能的认识仅局限在其起支持、隔离和绝缘作用。最新的研究揭示:AS参与神经递质和激素的代谢。通过受体、神经活性氨基酸亲和载体、酶类等,参与神经递质摄取、灭活和供给。其中最主要的是突触间隙的谷氨酸和γ-氨基丁酸被AS相应的高亲和载体转运至星形胶质细胞内,在AS内谷氨酰胺合成酶作用下,合成谷氨酰胺,再转运给神经元,作为制造谷氨酸和γ-氨基丁酸的原料[1]。AS灭活谷氨酸,限制了谷氨酸对神经元的兴奋毒性作用。不仅如此,AS上拥有多种离子通道,参与调解包括K+,Ca2+在内的多种离子的浓度,维持细胞内环境的离子稳定性和适宜的PH值。而且有实验证明,大脑皮层、小脑、侧脑室的室管下区的AS是胶质干细胞,不同年龄段海马结构的颗粒下区的AS,都具有神经干细胞的特性[2]。传统观念认为,神经病理性疼痛的发生主要是神经元的功能改变引起。目前有实验认为激活的AS是维持神经病理性疼痛的发生器[3]。被激活的AS会释放一系列的神经活性物质,这些活性物质作用于突触后的背角痛觉传递神经元,进而促进初级传入神经释放伤害性神经递质,导致疼痛持续状态的产生。此外,AS受到激活会释放前炎性细胞因子如IL-1等,这些因子本身具有强大的致痛作用。AS对于中枢神经疼痛的调控作用可能为预防和调解神经疼痛开辟一条新的道路。
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2AS对铅的蓄积作用
AS介于血管和神经元之间,是构成血脑屏障的主要成分,因此,血液中铅在进入脑组织时应首先进入AS中。在中枢神经系统铅暴露的环境下,AS内铅浓度是神经细胞内的24倍[4],AS的作用很像是一个大脑里的“铅水池”。有研究显示,AS之所以对铅有如此高的亲和力是由于AS的内质网在铅的刺激下一种分子伴侣GRP78的水平升高[5]。GRP78作为一种分子伴侣可以通过与蛋白瞬时结合,协助其通过内质网,并且具有帮助蛋白质正确折叠、装配和转运的作用[6]。在铅暴露的条件下,铅会和GRP78螯合并进入AS细胞内,致使AS内铅浓度远高于其他神经系统的细胞。
3铅对AS的活化作用
胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein GFAP)是星形胶质细胞的骨架蛋白。GFAP一直被用作是星形胶质细胞活化的标记,也是星形胶质细胞主要合成产物之一。在铅暴露的小鼠的海马区和前脑取得的脑匀浆中,GFAP免疫反应性有着具有统计意义(P<0.05)的升高[6]。GFAP水平的升高是铅促使星形胶质细胞活化的证明之一。另外铅暴露的星形胶质细胞释放各种前列腺素类分子、自由基及细胞因子。铅暴露的星形胶质细胞分泌众多活性成分,直接或间接的免疫介质或炎症介质,可参与脑内的免疫生理及病理反应,有实验证明,铅暴露促使反应性星形胶质细胞活化,活化的星形胶质细胞的标志性诱导物就是IL-1β[7]等促炎症分子。IL-1β是胶质细胞细胞间通讯中很特别的一种细胞因子,在炎症反应中也起到很重要的作用。因此,在延长铅处理之后出现的IL-1β水平的升高标志着导致炎症级联途径的诱导作用的同时也指明了促炎症反应潜在的可能性[8]。
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4铅对AS调控海马长时程增强效应的影响
海马长时程增强效应(Long-term Potentiation,LTP)是突触可塑性的一种模式,是学习记忆形成的基础。铅中毒可以增加诱导LTP的阈值,使诱导产生LTP幅度下降和持续时间缩短。铅对诱导和维持LTP的多个环节都有影响,从而影响学习记忆能力[9]。谷氨酸(Glu)是诱导与维持LTP的主要神经递质。现有研究显示,AS内具有谷氨酰胺合成酶,该合成酶为AS的特异性酶。谷氨酰胺合成酶可以将突触间隙中的Glu合成为谷氨酰胺,避免Glu在细胞外累积过度从而影响LTP的产生和维持[10]。还有研究表明,铅暴露环境中AS内的钙离子浓度升高,会诱导AS摄取谷氨酸减少、分泌增加,致使突触间谷氨酸量升高,使大量谷氨酸作用在突触后膜的谷氨酸受体上,影响LTP的产生过程以及神经元之间的突触信号传递水平增强[11]。
丝裂原活化蛋白激酶(mitogen.activated protein kinases,MAPK)级联信号通路是介导细胞反应的重要信号系统,是细胞外信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递途径。ERK是MAPK途径中的一个重要的调节激酶。最新实验证明,铅中毒会导致AS胞浆的ERK的水平发生改变,同时AS细胞内ERK mRNA表达增加[12]。近几年的研究结果表明,MAPK途径中ERK活化后可以作用于突触后膜的Kv4.2和AMPA受体等,进而影响NMDA受体的活性,而后者对NMDA受体依赖性LTP的诱导和维持具有着显著地调节作用[13]。所以ERK的异常表达会影响到LTP然后影响到学习和记忆的功能,可能是另一种铅影响学习记忆的机制。
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神经生物学的最新研究揭示,AS在中枢神经系统中承担着越来越多的重要功能,而迄今的铅神经毒性研究显示,铅易于在AS内蓄积并对AS的多种功能产生影响,因此,AS很可能是铅在中枢神经系统中初始损伤的重要靶细胞,在铅神经毒性机制中起关键作用。因此,深入开展铅对AS影响的研究,对于揭示铅神经毒性的机制及有效预防铅中毒具有重要的理论意义。
参考文献
[1]Eduardo E,Benarroch MD.Neuron-astrocyte interactions:partnership for normal function and diease in the central nerous system[J].Mayo Clin Proc,2005,80(10):1326～1338.
[2]Laywell ED,Rakic P,KukekovVG,et a1.Identification of a multipotent astrocytic stem cell in the immature and adult mouse brain[J].Proc Natl Acad Sci USA,2000,97(25):13883～13888., http://www.100md.com(李珺 韩杰 唐玲荣)