亚砷酸联合维甲酸、中剂量阿糖胞苷治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究(2)
3 讨论
APL是一类具有t(15，17)染色体易位并形成PML/RARα融合基因的独特亚型，ATRA通过与PML/RARα结合引起核共抑制因子/组蛋白-去乙酰基复合物分离，重新来诱导髓系细胞分化，同时还激活被抑制的靶基因转录，引起半胱氨酸蛋白酶介导降解PML/RARα蛋白。ATO同样可通过降解PML/RARα融合蛋白，改变某些细胞之间的信号传导途径，促进细胞分化与凋亡，从而导致APL缓解。已有体外实验表明，低溶度ATO会引起APL细胞部分分化，而高溶度ATO则发生APL细胞凋亡[3]。ATO与ATRA 两药联合应用具有协同促分化作用，而没有交叉耐药现象[4]。通过该临床实验也发现，初治联合用药的CR率和单药诱导的CR率均高达90%以上，但较单药诱导达CR所需的时间更短，凝血障碍纠正更快，不仅缩短了初治时的住院天数，同时也减少诱导缓解期的死亡率。这与联合用药能更快降低异常早幼粒细胞数量，减轻炎症反应，纠正凝血障碍有关。高剂量的化疗药物能达到更大的抗白血病效应，是减少白血病复发的重要手段。阿糖胞苷是抗嘌呤代谢药物，实验表明高浓度的阿糖胞苷能通过自由扩散的方式进入细胞内，不受细胞表面核苷载体数量的限制，进一步提高细胞内药物浓度，使细胞周期停滞于S期，抑制肿瘤细胞的增殖，且其抑制作用随着治疗浓度的增加而增加。使用中大剂量阿糖胞苷可透过血脑屏障，清除体内微小残留病变，有效预防白血病复发和中枢神经系统白血病的发生。该研究结果也提示，采用中剂量阿糖胞苷方案巩固维持化疗的治疗组患者的生存率高于常规方案化疗的对照组，复发率低于对照组。
, 百拇医药
APL患者初发时白细胞计数为其影响预后的重要因素，特别是白细胞>1万的患者属高危，易在诱导期出现颅内出血、复发、中枢神经系统白血病浸润等现象[5]。患者性别、年龄对预后无明显影响，与Ades L等报道相一致[6]。对诱导缓解的患者行腰穿鞘注治疗预防CNSL已取得大家的共识，特别对初发时白细胞计数>1万、诱导后白细胞计数明显升高的患者，CNSL的预防至关重要。APL融合基因的监测已成为诱导及巩固治疗后白血病微小残留监测的重要项目[7-8]，PML/RAR融合基因早期转阴多提示预后良好，而治疗后仍持续阳性多出现早期复发、难治，该组中1例患者完全缓解后6年后检测PML/RARα基因由阴性转阳性，在随后2个月复发。恰当的巩固治疗是影响患者生存率，减少复发的重要环节，该治疗组中将ATO、ATRA、化疗三药序贯维持治疗，不仅减少了复发率，更有效地提高了患者对维持治疗的依从性，从而取得更长期的无病生存率，达到治愈的效果。
ATO和ATRA的不良反应目前临床多能较好地控制，如常见的高白细胞综合征，经采取减少药物剂量、给予皮质激素、化疗等措施后都能得到较好的控制。其他如肝酶升高，心电紊乱等不良反应，经降酶护肝、补钾、营养心肌等适当处理一般无需停药均能恢复，特别要注意QT间期延长及在此基础上发生的室性心率失常[9]。三药序贯维持治疗能减少化疗次数，提高患者生活质量。
, 百拇医药
综上所述，联合应用ATO、ATRA在诱导治疗中具有取得CR时间短，缓解率高等优点。与化疗序贯应用于维持治疗阶段，患者依从性好，具有复发率低，无病生存期长等优点。
[参考文献]
[1] Ohno R，Asou N，Ohnishi K.Treatment of acute promyelocytic leukemia：strategy toward further increase of cure rate[J].Leukemia，2003，17(8)：1454-1463.
[2] 张鹏，王树叶，胡龙虎，等. 三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病七年总结-附242例分析 [J].中华血液学杂志，2000(2)：67-70.
[3] Jing Y，Waxman S.The design of selective and non-selective combination therapy for acute promyelocytic leukemia[J].Curr Top Microbiol Immunol，2007，313：245-269.
, 百拇医药
[4] Giani M，Koken MHM，Chelbi-Alix MK，et al.Combined arsenic and retinoic acid treatment enhances differentiation and apoptosis in arsenicresistant NB4 cells[J].Blood，1998，91(11)：4300-4310.
[5] Bandini G， Zuffa E，Rosti G，et al.Long-term outcome of adults with acute myelogenous leukaemia： results of a prospective，randomized study of chemotherapy with a minimal follow-up of 7 years[J].Bri J Haematol，1991，77：486-490.
[6] Ades L，Montesinos P，Chevret S，et al.Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia in the elderly：a joint analysis of the French-Belgian-Swiss and PETHEMA groups[J].Blood(ASH annual meeting abstracts)，2009，114：Abstract 845.
, http://www.100md.com
[7] Burnett AK，Grimwade D，Solomon E，et al.Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid：result of the Randomized MRC Trial[J].Blood，1999，93(12)：413141-413143.
[8] Martin S，Tallman，Chadi Nabhan， et al. Acute promyelocytic leukemia： evolving therapeutic strategies[J].Blood，2002， 99(3)：759-767.
[9] Haverkamp W，Breithardt G，Camm A J，et al.The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs：clinical and regula-tory implications.Report on a policy conference of the European society of cardiology[J].Eur H Eeart J，2000，21：1216-1231.
(收稿日期：2012-07-16), 百拇医药(王子峰 叶筱颖 刘晶 沈佳坤)
APL是一类具有t(15，17)染色体易位并形成PML/RARα融合基因的独特亚型，ATRA通过与PML/RARα结合引起核共抑制因子/组蛋白-去乙酰基复合物分离，重新来诱导髓系细胞分化，同时还激活被抑制的靶基因转录，引起半胱氨酸蛋白酶介导降解PML/RARα蛋白。ATO同样可通过降解PML/RARα融合蛋白，改变某些细胞之间的信号传导途径，促进细胞分化与凋亡，从而导致APL缓解。已有体外实验表明，低溶度ATO会引起APL细胞部分分化，而高溶度ATO则发生APL细胞凋亡[3]。ATO与ATRA 两药联合应用具有协同促分化作用，而没有交叉耐药现象[4]。通过该临床实验也发现，初治联合用药的CR率和单药诱导的CR率均高达90%以上，但较单药诱导达CR所需的时间更短，凝血障碍纠正更快，不仅缩短了初治时的住院天数，同时也减少诱导缓解期的死亡率。这与联合用药能更快降低异常早幼粒细胞数量，减轻炎症反应，纠正凝血障碍有关。高剂量的化疗药物能达到更大的抗白血病效应，是减少白血病复发的重要手段。阿糖胞苷是抗嘌呤代谢药物，实验表明高浓度的阿糖胞苷能通过自由扩散的方式进入细胞内，不受细胞表面核苷载体数量的限制，进一步提高细胞内药物浓度，使细胞周期停滞于S期，抑制肿瘤细胞的增殖，且其抑制作用随着治疗浓度的增加而增加。使用中大剂量阿糖胞苷可透过血脑屏障，清除体内微小残留病变，有效预防白血病复发和中枢神经系统白血病的发生。该研究结果也提示，采用中剂量阿糖胞苷方案巩固维持化疗的治疗组患者的生存率高于常规方案化疗的对照组，复发率低于对照组。
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APL患者初发时白细胞计数为其影响预后的重要因素，特别是白细胞>1万的患者属高危，易在诱导期出现颅内出血、复发、中枢神经系统白血病浸润等现象[5]。患者性别、年龄对预后无明显影响，与Ades L等报道相一致[6]。对诱导缓解的患者行腰穿鞘注治疗预防CNSL已取得大家的共识，特别对初发时白细胞计数>1万、诱导后白细胞计数明显升高的患者，CNSL的预防至关重要。APL融合基因的监测已成为诱导及巩固治疗后白血病微小残留监测的重要项目[7-8]，PML/RAR融合基因早期转阴多提示预后良好，而治疗后仍持续阳性多出现早期复发、难治，该组中1例患者完全缓解后6年后检测PML/RARα基因由阴性转阳性，在随后2个月复发。恰当的巩固治疗是影响患者生存率，减少复发的重要环节，该治疗组中将ATO、ATRA、化疗三药序贯维持治疗，不仅减少了复发率，更有效地提高了患者对维持治疗的依从性，从而取得更长期的无病生存率，达到治愈的效果。
ATO和ATRA的不良反应目前临床多能较好地控制，如常见的高白细胞综合征，经采取减少药物剂量、给予皮质激素、化疗等措施后都能得到较好的控制。其他如肝酶升高，心电紊乱等不良反应，经降酶护肝、补钾、营养心肌等适当处理一般无需停药均能恢复，特别要注意QT间期延长及在此基础上发生的室性心率失常[9]。三药序贯维持治疗能减少化疗次数，提高患者生活质量。
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综上所述，联合应用ATO、ATRA在诱导治疗中具有取得CR时间短，缓解率高等优点。与化疗序贯应用于维持治疗阶段，患者依从性好，具有复发率低，无病生存期长等优点。
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[5] Bandini G， Zuffa E，Rosti G，et al.Long-term outcome of adults with acute myelogenous leukaemia： results of a prospective，randomized study of chemotherapy with a minimal follow-up of 7 years[J].Bri J Haematol，1991，77：486-490.
[6] Ades L，Montesinos P，Chevret S，et al.Treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia in the elderly：a joint analysis of the French-Belgian-Swiss and PETHEMA groups[J].Blood(ASH annual meeting abstracts)，2009，114：Abstract 845.
, http://www.100md.com
[7] Burnett AK，Grimwade D，Solomon E，et al.Presenting white blood cell count and kinetics of molecular remission predict prognosis in acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid：result of the Randomized MRC Trial[J].Blood，1999，93(12)：413141-413143.
[8] Martin S，Tallman，Chadi Nabhan， et al. Acute promyelocytic leukemia： evolving therapeutic strategies[J].Blood，2002， 99(3)：759-767.
[9] Haverkamp W，Breithardt G，Camm A J，et al.The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs：clinical and regula-tory implications.Report on a policy conference of the European society of cardiology[J].Eur H Eeart J，2000，21：1216-1231.
(收稿日期：2012-07-16), 百拇医药(王子峰 叶筱颖 刘晶 沈佳坤)