亚砷酸联合维甲酸、中剂量阿糖胞苷治疗急性早幼粒细胞白血病的临床研究(1)
[摘要] 目的 观察亚砷酸(ATO)、维甲酸(ATRA)联合中剂量阿糖胞苷(ID-Ara-c)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)疗效。方法 36例初治APL患者联合应用ATO、ATRA诱导分化， 序贯应用ATO、ATRA及ID-Ara-c方案巩固维持治疗，定期检测PML/RARα融合基因。结果 治疗组CR率为94.4%，1年生存率(OS)91.67%，3年OS为86.11%，达到CR的时间短，缓解率高。结论 序贯治疗有复发率低，无病生存期长等优点，其不良反应较轻微。
[关键词] 白血病；早幼粒细胞；急性；药物疗法；联合
[中图分类号] R733.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)09(b)-0118-02
急性早幼粒细胞白血病(APL)具有特异性的细胞遗传学异常，其形成的PML/ RARα融合基因成为维甲酸(ATRA)、亚砷酸(ATO)治疗的分子靶点[1]。初治时单用ATRA能取得较高的完全缓解率，无效或复发后应用ATO治疗多能再次缓解，巩固维持治疗以化疗为主，报道长期无病生存率超过70%[2]。现分析2004年1月—2011年12月间来该院通过序贯应用ATO、ATRA及中剂量阿糖胞苷(ID-Ara-c)方案治疗的APL患者69例的临床资料，观察其缓解率及中长期疗效、临床不良反应等，现报道如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 一般资料
入选病例条件：年龄14周岁以上，FBA分型符合APL，染色体核型分析检见t(15，17)和(或)PML/RARα融合基因阳性的新诊断患者，严重器质性心脏病变患者排外。该院收治的APL患者69例符合入选条件，其中男性29例，女性40例，中位发病年龄33(17～64)岁。
1.2 治疗方法
2008年1月—2011年12月的36例患者为治疗组，序贯应用ATO、ATRA及ID-Ara-c方案等序贯治疗；2004年1月—2008年12月的33例患者为对照组，单用ATRA诱导分化及DA、HA等方案化疗。
治疗组：①诱导缓解治疗阶段：ATO 10 mg/d静脉点滴联合ATRA 30 mg/d口服治疗，疗程最少28 d或达到完全缓解(CR)为至；②缓解后巩固治疗阶段：所有病例在诱导治疗结束后复查骨髓，达CR后即开始巩固治疗，应用Ara-c总量6～9 g，分3 d静脉维持点滴，连续行3次巩固强化治疗；③维持治疗阶段：3次ID-Ara-c强化化疗后再行维持治疗，将ATO(10 mg/d，总量28 d静脉点滴)、ATRA(30 mg/d，口服30 d)，及化疗(DA、TA等方案)序贯交替应用，第1年间隔1个月序贯治疗，第2、3年间隔2～3个月序贯治疗，在第36个月时结束治疗；④中枢神经白血病(CNSL)的防治：达CR后腰穿及鞘内注射4～6次，鞘注方案如下为甲氨喋呤15 mg，Ara-c 25～50 mg，地塞米松5 mg。
, 百拇医药
对照组：初治时应用ATRA 10 mg，3次/d口服诱导分化治疗，白细胞计数大于15×109/L时服羟基脲或予以DA方案化疗。CR后给予DA方案巩固化疗，维持治疗以DA、MA等化疗方案进行，第36个月后结束化疗。
1.3 疗效评判标准及随访
依据张之南主编的血液病诊断及疗效标准评判疗效CR、PR、NR。通过电话或病人来院复查随访，随访截至2012年3月，中位随访时间为38(5～77)个月。
1.4 统计方法
运用SPSS13.0软件。两组间均数的比较采用t检验或χ2分析。率的比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 诱导治疗疗效
, 百拇医药
治疗组36例诱导后34例获CR，CR率为94.4%，有2例患者分别在入院第6、10天因脑出血而死亡，治疗组达CR的中位时间为28(21～35)d。对照组33例诱导后30例获CR，CR率为90.9%，达CR的中位时间为34(28～40) d。两组CR率数据差异性无统计学意义(P>0.05)，达到CR时间治疗组和对照组两者差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 预后因素对生存率的影响
分别对患者性别、年龄、初发时外周血的WBC计数、PML/RARα融合基因分型及2组治疗方案进行单因素分析，结果显示：患者的性别、年龄对长期生存率无影响差异无统计学意义(P>0.05)；初发时外周血WBC>10×109/L组复发率更高，对长期生存率有影响，差异有统计学意义(P<0.05)；PML/RARα融合基因长型、短型2组对生存率无影响，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组1年生存率(OS)91.67%，3年OS为86.11%，对照组1年生存率(OS)87.88%，3年OS为78.79%，两组1年OS差异无统计学意义(P>0.05)，3年OS差异有统计学意义(P<0.05)。
, http://www.100md.com
2.3 不良反应
2组病例诱导治疗期间药物的主要不良反应有高白细胞综合征，外周血WBC>10×109/L占43.2%，其中出现APL分化综合症占18.2%，经减少ATRA、ATO的剂量，使用皮质激素等处理均能达到症状缓解。其他较常见的不良反应有消化道症状、心电紊乱、肝酶升高等，对症处理后能缓解。巩固治疗期间给予大剂量阿糖胞苷后骨髓重度抑制易出现继发感染、出血等，一般经抗炎、成分输血等积极治疗都能缓解。
2.4 融合基因监测
46例初发时行PML/RARα融合基因检测，均为阳性；33例患者于CR1年后再行PML/RARα融合基因监测微小残留病变，33例检测结果为阴性。15例患者于CR3年后融合基因检测均阴性。6例复发患者在复发时检测融合基因均为阳性，再经ATO、ATRA联合治疗后5例又达CR， 融合基因检测转阴性。1例复发患者PML/RARα融合基因持续阳性，经多方案治疗未能缓解，放弃治疗。, 百拇医药(王子峰 叶筱颖 刘晶 沈佳坤)
[关键词] 白血病；早幼粒细胞；急性；药物疗法；联合
[中图分类号] R733.7 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)09(b)-0118-02
急性早幼粒细胞白血病(APL)具有特异性的细胞遗传学异常，其形成的PML/ RARα融合基因成为维甲酸(ATRA)、亚砷酸(ATO)治疗的分子靶点[1]。初治时单用ATRA能取得较高的完全缓解率，无效或复发后应用ATO治疗多能再次缓解，巩固维持治疗以化疗为主，报道长期无病生存率超过70%[2]。现分析2004年1月—2011年12月间来该院通过序贯应用ATO、ATRA及中剂量阿糖胞苷(ID-Ara-c)方案治疗的APL患者69例的临床资料，观察其缓解率及中长期疗效、临床不良反应等，现报道如下。
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1 资料与方法
1.1 一般资料
入选病例条件：年龄14周岁以上，FBA分型符合APL，染色体核型分析检见t(15，17)和(或)PML/RARα融合基因阳性的新诊断患者，严重器质性心脏病变患者排外。该院收治的APL患者69例符合入选条件，其中男性29例，女性40例，中位发病年龄33(17～64)岁。
1.2 治疗方法
2008年1月—2011年12月的36例患者为治疗组，序贯应用ATO、ATRA及ID-Ara-c方案等序贯治疗；2004年1月—2008年12月的33例患者为对照组，单用ATRA诱导分化及DA、HA等方案化疗。
治疗组：①诱导缓解治疗阶段：ATO 10 mg/d静脉点滴联合ATRA 30 mg/d口服治疗，疗程最少28 d或达到完全缓解(CR)为至；②缓解后巩固治疗阶段：所有病例在诱导治疗结束后复查骨髓，达CR后即开始巩固治疗，应用Ara-c总量6～9 g，分3 d静脉维持点滴，连续行3次巩固强化治疗；③维持治疗阶段：3次ID-Ara-c强化化疗后再行维持治疗，将ATO(10 mg/d，总量28 d静脉点滴)、ATRA(30 mg/d，口服30 d)，及化疗(DA、TA等方案)序贯交替应用，第1年间隔1个月序贯治疗，第2、3年间隔2～3个月序贯治疗，在第36个月时结束治疗；④中枢神经白血病(CNSL)的防治：达CR后腰穿及鞘内注射4～6次，鞘注方案如下为甲氨喋呤15 mg，Ara-c 25～50 mg，地塞米松5 mg。
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对照组：初治时应用ATRA 10 mg，3次/d口服诱导分化治疗，白细胞计数大于15×109/L时服羟基脲或予以DA方案化疗。CR后给予DA方案巩固化疗，维持治疗以DA、MA等化疗方案进行，第36个月后结束化疗。
1.3 疗效评判标准及随访
依据张之南主编的血液病诊断及疗效标准评判疗效CR、PR、NR。通过电话或病人来院复查随访，随访截至2012年3月，中位随访时间为38(5～77)个月。
1.4 统计方法
运用SPSS13.0软件。两组间均数的比较采用t检验或χ2分析。率的比较采用χ2检验。
2 结果
2.1 诱导治疗疗效
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治疗组36例诱导后34例获CR，CR率为94.4%，有2例患者分别在入院第6、10天因脑出血而死亡，治疗组达CR的中位时间为28(21～35)d。对照组33例诱导后30例获CR，CR率为90.9%，达CR的中位时间为34(28～40) d。两组CR率数据差异性无统计学意义(P>0.05)，达到CR时间治疗组和对照组两者差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 预后因素对生存率的影响
分别对患者性别、年龄、初发时外周血的WBC计数、PML/RARα融合基因分型及2组治疗方案进行单因素分析，结果显示：患者的性别、年龄对长期生存率无影响差异无统计学意义(P>0.05)；初发时外周血WBC>10×109/L组复发率更高，对长期生存率有影响，差异有统计学意义(P<0.05)；PML/RARα融合基因长型、短型2组对生存率无影响，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗组1年生存率(OS)91.67%，3年OS为86.11%，对照组1年生存率(OS)87.88%，3年OS为78.79%，两组1年OS差异无统计学意义(P>0.05)，3年OS差异有统计学意义(P<0.05)。
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2.3 不良反应
2组病例诱导治疗期间药物的主要不良反应有高白细胞综合征，外周血WBC>10×109/L占43.2%，其中出现APL分化综合症占18.2%，经减少ATRA、ATO的剂量，使用皮质激素等处理均能达到症状缓解。其他较常见的不良反应有消化道症状、心电紊乱、肝酶升高等，对症处理后能缓解。巩固治疗期间给予大剂量阿糖胞苷后骨髓重度抑制易出现继发感染、出血等，一般经抗炎、成分输血等积极治疗都能缓解。
2.4 融合基因监测
46例初发时行PML/RARα融合基因检测，均为阳性；33例患者于CR1年后再行PML/RARα融合基因监测微小残留病变，33例检测结果为阴性。15例患者于CR3年后融合基因检测均阴性。6例复发患者在复发时检测融合基因均为阳性，再经ATO、ATRA联合治疗后5例又达CR， 融合基因检测转阴性。1例复发患者PML/RARα融合基因持续阳性，经多方案治疗未能缓解，放弃治疗。, 百拇医药(王子峰 叶筱颖 刘晶 沈佳坤)
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