细胞色素P450酶与临床合理用药
[摘要] 细胞色素P450酶是人体中参与药物代谢的重要酶系之一，正确认识细胞色素P450酶在药物代谢中的作用特点，了解其与药物的代谢关系，有利于临床合理用药，提高临床用药水平。
[关键词] 细胞色素P450酶；药物相互作用；合理用药
[中图分类号] R9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)10(a)-0187-02
细胞色素P450酶(CYP 450)是一种以铁原卟啉为辅基的b族细胞色素，是人体最重要的药物代谢酶，能参与约75%的药物在人体中的代谢过程[1]，对许多药物以及内源、外源性化合物在体内的生物转化具有十分重要的作用。研究显示，临床使用的许多药物对CYP 450的活性具有重大影响，促使其发生诱导或抑制，并加速或减缓底物和其他药物的代谢[2]，因此，正确认识药物的代谢基础，以减轻或避免药物相互代谢性作用的发生，对合理用药具有十分重要的临床指导意义。
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1 大环内醋类抗生素
大环内醋类抗生素在肝脏脱去氨基糖分子中叔胺基的N甲基后，再与CYP 450血红素中的铁原子结合而使之失活。其中，以克拉霉素和红霉素的作用最强，交沙霉素、罗红霉素、螺旋霉素等次之；地红霉素和阿奇霉素最弱，发生的不良反应也以克拉霉素和红霉素最为严重，而地红霉素和阿奇霉素的不良反应最轻微。在临床应用茶碱、阿斯咪唑、特非那定、环胞素等CYP3A4底物、酮康唑、咪康唑、克霉唑等唑类抗真菌药以及部分HMG-CoA拮抗剂和部分钙通道阻滞剂时，不应选用克拉霉素和红霉素等作用强烈的大环内醋类抗生素，而只能使用不良反应轻微的阿奇霉素或地红霉素[3]。
2 唑类抗真菌药
唑类抗真菌药中的杂环氮原子能与CYP 450分子中血红蛋白的亚铁直接结合而使之失活。其中克霉唑、咪康唑、酮康唑等既是CYP3A4的底物，又是其强抑制剂，能显著增加阿司咪唑、特非那定、西沙必利以及抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑，部分HMG-CoA拮抗剂、甲泼尼龙、苯托因、奎尼丁的血药浓度，而增强其毒副作用[4]。
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3 抗抑郁剂
在抗抑郁药物中，选择性5-HT和NA再摄取抑制剂(SNRI)文拉法新对CYP 450的抑制作用最弱，因此也最为安全[5]。而在选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)中，氟西丁、帕罗西丁等对CYP2D6的抑制作用最强，因此在与CYP2D6的底物联合使用时，可以采用氟伏沙明、西酞普兰、舍曲林等替代，也可采用文拉法新或其他新型抗抑郁药米氮平代替。此外特非那定、阿斯咪唑、西沙必利等应避免与CYP3A4抑制剂氟西丁、氟伏沙明合用[6]。
4 H1受体拮抗剂
特非那定主要由CYP3A4代谢为非索非那定后发挥抗阻胺作用，阿斯咪唑也由CYP3A4代谢，在与唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素等CYP3A4抑制剂联合使用时，可增加特非那定及阿斯咪唑的血药浓度而产生心脏毒性，可以采用不经CYP3A4代谢的非索非那定或苯海拉明代替[7]。
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5 H2受体拮抗剂
西米替丁与CYP 450具有较强的亲和力，能显著抑制CYP1A2和CYP2C亚族的活性，故与CYP1A2和CYP2C亚族的底物如华法令、地西泮、苯巴比托、苯托英、咖啡因、茶碱、普萘洛尔等联合使用时，可采用对其抑制作用较弱的雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁代替[8]。
6 质子泵抑制剂
奥美拉唑主要经CYP3A4及CYP2C19代谢，而且也是CYPIA2的诱导剂，而泮托拉唑与CYP3A4、CYP2C19的结合力比奥美拉唑小得多，故与CYP3A4、CYP2C19底物发生相互作用的风险性要小得多，在与苯托英、茶碱、卡马西平、地西泮、咖啡因及华法令等CYP3A4、CYP2C19底物联用时，可用泮托拉唑代替奥美拉唑[9]。
7 他丁类药物
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他丁类药物主要通过竞争性抑制肝脏羟甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶，从而限制内源性总胆固醇的合成。洛伐他丁、阿托伐他汀、辛伐他汀以及西法他汀主要经CYP3A4代谢，因此在与CYP3A4抑制剂或底物联用时，应选择代谢率最小的普伐他丁或经CYP2C8/9代谢的氟伐他丁，以减少其不良反应[10]。
综上所述，在临床联合用药时，只有正确认识各种药物的代谢酶学基础以及代谢途径并了解其与药物的代谢关系，才能进一步提高临床用药水平，更好地为临床服务。
[参考文献]
[1] 王睿.临床抗感染药物治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2006：380.
[2] 刘高峰，郭兴蕾.中药对细胞色素P450调控作用的研究进展[J].中草药，2008，39(1)：139-143.
, 百拇医药
[3] Gregg CR.Drug interactions and anti-infective therapies [J].Am.J.Med.1999，106：227.
[4] 王睿.临床抗感染药物治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2006：381.
[5] Katz IR，Reynolds CF 3rd，Alexopoulos GS，et al.Venlafaxine ER as a treatment for generalized anxiety disorder in older adults：pooled analysis of five randomized placebo-controlled clinical trials.J Am Geriatr Soc，2002，50：18-25.
[6] 袁浩龙.新型抗抑郁药与细胞色素P450系统[J].国外医学.精神病学分册，1997，24(1)：39.
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[7] 孙忠实.抗组胺药进展[J].中国新药杂志，1999，8：448.
[8] Martinez C，AIbet C，Agundez JAG，et a1.Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450CYP1A2，CYP2D6 and CYP3A by H2-receptor antagonists [J].Clin Pharmacol Ther，2009，65：369.
[9] 刘彤.质子泵抑制剂的药物相互作用[J].中国医学论坛报，2008，34(26)：90.
[10] Lijia JJ，kivisto KT，Neuvonen Pj.Grapefruit juice increases serum concentrations of atrovastatin and has no effect on pravastation[J].Clin Pharmacol Ther，2008，66：118.
(收稿日期：2012-08-05), http://www.100md.com(文湘雄)
[关键词] 细胞色素P450酶；药物相互作用；合理用药
[中图分类号] R9 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)10(a)-0187-02
细胞色素P450酶(CYP 450)是一种以铁原卟啉为辅基的b族细胞色素，是人体最重要的药物代谢酶，能参与约75%的药物在人体中的代谢过程[1]，对许多药物以及内源、外源性化合物在体内的生物转化具有十分重要的作用。研究显示，临床使用的许多药物对CYP 450的活性具有重大影响，促使其发生诱导或抑制，并加速或减缓底物和其他药物的代谢[2]，因此，正确认识药物的代谢基础，以减轻或避免药物相互代谢性作用的发生，对合理用药具有十分重要的临床指导意义。
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1 大环内醋类抗生素
大环内醋类抗生素在肝脏脱去氨基糖分子中叔胺基的N甲基后，再与CYP 450血红素中的铁原子结合而使之失活。其中，以克拉霉素和红霉素的作用最强，交沙霉素、罗红霉素、螺旋霉素等次之；地红霉素和阿奇霉素最弱，发生的不良反应也以克拉霉素和红霉素最为严重，而地红霉素和阿奇霉素的不良反应最轻微。在临床应用茶碱、阿斯咪唑、特非那定、环胞素等CYP3A4底物、酮康唑、咪康唑、克霉唑等唑类抗真菌药以及部分HMG-CoA拮抗剂和部分钙通道阻滞剂时，不应选用克拉霉素和红霉素等作用强烈的大环内醋类抗生素，而只能使用不良反应轻微的阿奇霉素或地红霉素[3]。
2 唑类抗真菌药
唑类抗真菌药中的杂环氮原子能与CYP 450分子中血红蛋白的亚铁直接结合而使之失活。其中克霉唑、咪康唑、酮康唑等既是CYP3A4的底物，又是其强抑制剂，能显著增加阿司咪唑、特非那定、西沙必利以及抗焦虑药物咪达唑仑、三唑仑，部分HMG-CoA拮抗剂、甲泼尼龙、苯托因、奎尼丁的血药浓度，而增强其毒副作用[4]。
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3 抗抑郁剂
在抗抑郁药物中，选择性5-HT和NA再摄取抑制剂(SNRI)文拉法新对CYP 450的抑制作用最弱，因此也最为安全[5]。而在选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)中，氟西丁、帕罗西丁等对CYP2D6的抑制作用最强，因此在与CYP2D6的底物联合使用时，可以采用氟伏沙明、西酞普兰、舍曲林等替代，也可采用文拉法新或其他新型抗抑郁药米氮平代替。此外特非那定、阿斯咪唑、西沙必利等应避免与CYP3A4抑制剂氟西丁、氟伏沙明合用[6]。
4 H1受体拮抗剂
特非那定主要由CYP3A4代谢为非索非那定后发挥抗阻胺作用，阿斯咪唑也由CYP3A4代谢，在与唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素等CYP3A4抑制剂联合使用时，可增加特非那定及阿斯咪唑的血药浓度而产生心脏毒性，可以采用不经CYP3A4代谢的非索非那定或苯海拉明代替[7]。
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5 H2受体拮抗剂
西米替丁与CYP 450具有较强的亲和力，能显著抑制CYP1A2和CYP2C亚族的活性，故与CYP1A2和CYP2C亚族的底物如华法令、地西泮、苯巴比托、苯托英、咖啡因、茶碱、普萘洛尔等联合使用时，可采用对其抑制作用较弱的雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁代替[8]。
6 质子泵抑制剂
奥美拉唑主要经CYP3A4及CYP2C19代谢，而且也是CYPIA2的诱导剂，而泮托拉唑与CYP3A4、CYP2C19的结合力比奥美拉唑小得多，故与CYP3A4、CYP2C19底物发生相互作用的风险性要小得多，在与苯托英、茶碱、卡马西平、地西泮、咖啡因及华法令等CYP3A4、CYP2C19底物联用时，可用泮托拉唑代替奥美拉唑[9]。
7 他丁类药物
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他丁类药物主要通过竞争性抑制肝脏羟甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶，从而限制内源性总胆固醇的合成。洛伐他丁、阿托伐他汀、辛伐他汀以及西法他汀主要经CYP3A4代谢，因此在与CYP3A4抑制剂或底物联用时，应选择代谢率最小的普伐他丁或经CYP2C8/9代谢的氟伐他丁，以减少其不良反应[10]。
综上所述，在临床联合用药时，只有正确认识各种药物的代谢酶学基础以及代谢途径并了解其与药物的代谢关系，才能进一步提高临床用药水平，更好地为临床服务。
[参考文献]
[1] 王睿.临床抗感染药物治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2006：380.
[2] 刘高峰，郭兴蕾.中药对细胞色素P450调控作用的研究进展[J].中草药，2008，39(1)：139-143.
, 百拇医药
[3] Gregg CR.Drug interactions and anti-infective therapies [J].Am.J.Med.1999，106：227.
[4] 王睿.临床抗感染药物治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2006：381.
[5] Katz IR，Reynolds CF 3rd，Alexopoulos GS，et al.Venlafaxine ER as a treatment for generalized anxiety disorder in older adults：pooled analysis of five randomized placebo-controlled clinical trials.J Am Geriatr Soc，2002，50：18-25.
[6] 袁浩龙.新型抗抑郁药与细胞色素P450系统[J].国外医学.精神病学分册，1997，24(1)：39.
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[7] 孙忠实.抗组胺药进展[J].中国新药杂志，1999，8：448.
[8] Martinez C，AIbet C，Agundez JAG，et a1.Comparative in vitro and in vivo inhibition of cytochrome P450CYP1A2，CYP2D6 and CYP3A by H2-receptor antagonists [J].Clin Pharmacol Ther，2009，65：369.
[9] 刘彤.质子泵抑制剂的药物相互作用[J].中国医学论坛报，2008，34(26)：90.
[10] Lijia JJ，kivisto KT，Neuvonen Pj.Grapefruit juice increases serum concentrations of atrovastatin and has no effect on pravastation[J].Clin Pharmacol Ther，2008，66：118.
(收稿日期：2012-08-05), http://www.100md.com(文湘雄)