复发性卵巢癌的治疗现状(1)
[摘要] 目的 卵巢癌死亡率高、易复发，其治疗目的是姑息和暂时缓解，而非得到根本治愈。 方法 复发性卵巢癌治疗方法主要包括手术和化疗，基因治疗和免疫治疗等。结果 姑息性治疗是复发性卵巢癌治疗原则，以其达到延长患者生命、提高生活质量的目的。结论 治疗技术日益更新以及治疗方法不断规范，将为患者带来新的希望。
[关键词] 复发性卵巢癌；二次肿瘤细胞减灭术；化学疗法；基因治疗；免疫治疗
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)10(b)-0013-02
卵巢癌以其高死亡率居妇科恶性肿瘤之首。即便卵巢癌进行规范化治疗，复发率仍高达70%～80%，而且复发后生存时间很少超过3年[1]。当前复发性卵巢癌治疗方法主要为手术与化疗，新兴的生物治疗如基因治疗和免疫治疗逐步为治疗复发性卵巢癌提供了新手段，如下为目前几种主要治疗方法新进展的概述。
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1 手术治疗
复发性卵巢癌综合治疗依然以手术治疗为主。已有研究表明，二次肿瘤细胞减灭术相对单纯化疗方法而言，可明显延长患者生存时间。
1.1 二次肿瘤细胞减灭术指证
术后无肉眼残留是二次手术治疗的关键，因此患者的正确筛选显得尤为重要。当前针对手术指征选择依然有许多不同意见，但大多学者较认同如下手术指征：①患者治疗间期至少超过1年，且初次治疗对铂类化疗敏感；②单一复发病灶切除后不可见肉眼残留；③疼痛、肠道症状等复发症状经手术治疗后，得以缓解，且患者生命得以延长；④患者年龄较轻，全身状况较好，能够承受二次手术风险。
1.2 二次肿瘤细胞减灭术的禁忌症
①复发癌灶不可能切除，如果手术会伴有较大风险，即便切除后伴有许多并发症，如发现肝脏、肾脏等重要脏器存在多处并发癌灶；横膈下癌灶超过5 cm；小肠系膜根部存在固定且面积较大癌灶；较多淋巴转移存在于腹主动脉旁下腔静脉或肾静脉周围，建议首先进行化疗。②化疗不敏感者伴有癌性肠梗阻，患者全身抵抗力不高，如果手术经常会出现严重的并发症，病死率高。③第1次手术后在一线化疗期间卵巢癌复发者，二次手术效果并不佳，也不建议进行二次减瘤术[3]。
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2 化学治疗
化疗一般是复发性卵巢癌首选治疗手段之一，因为卵巢癌对化疗比较敏感。近期一些大型临床试验建议，紫杉醇与卡铂( TC)联用可作为复发性卵巢癌一线化疗首选方案。鉴于复发病例多数为铂类敏感型，特别是复发间期超过1年以上者，若选择初次化疗方案可收到疗效最好且不良反应最轻的效果。国外学者认为，卵巢癌一旦复发，立即施行铂类化疗比推迟给予铂类化疗效果更好，而后者有可能失去最佳治疗时机。
到目前为止TC方案依然是最有效的二线化疗方案。通常采用紫杉醇与顺铂联用取代TC方案作为首选的二线化疗方案。顽固型、耐药型及难治型患者常常在制订二线化疗方案时被纳为一组，推荐患者接受非铂类制剂化疗方案或尝试新药临床试验。如果使用这些药物作为二线方案，最好配伍铂类进行联合化疗，对化疗敏感者而言后者效果要明显好于单药疗效。对于多数患者来说，治愈并非化疗根本目的，更多的是期望得到姑息和暂时的缓解，因此二次治疗时需要考虑的首要因素则是改善患者生存质量。
, http://www.100md.com
虽然拓扑替肯、紫杉醇、六甲嘧胺、脂质体阿霉素、长春瑞滨、卡铂等二线化疗药物很多，但药物反应率至少在20%左右，作用时间短且治疗效果也有限。建议综合考虑治疗的毒不良反应、患者病情及经济条件等，然后依据个体化治疗原则，选择合适的二线化疗药物。不建议未经大规模临床试验验证，便擅自使用超大剂量药物进行化疗。
当前需要迫切解决的问题包括个体化治疗的规范化，合适的化疗药物选择，设计抗癌作用最好、不良反应及耐药性最小的联合化疗方案，从而提高患者生存率和生活质量。
3 基因治疗
随着生物治疗手段的日益成熟，基因治疗也成为复发性卵巢癌的又一治疗手段。基因治疗采用基因工程手段，将正常基因或治疗基因转染癌细胞DNA，抑制致癌基因活性或修复缺陷基因达到治疗疾病目的。复发性卵巢癌的基因治疗分为修正基因疗法和自杀基因疗法。
3.1 修正基因疗法
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修正基因疗法采用干涉RNA、反义核酸、细胞内抗体等方法，抑制促进肿瘤发生发展的相关基因活性，达到治疗目的。该方法也可采用基因导入方法上调p53，p16，BRCA1等抑癌基因的表达，达到治疗目的。研究显示，p53基因经腺病毒载体介导，通过腹腔给药治疗复发性卵巢癌效果较好，耐受性和安全性好，如果同时结合铂类化疗可大大降低患者血清CA125水平。
3.2 自杀基因疗法
自杀基因疗法一般指单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶核苷激酶基因(HSV-TK) 治疗体系，该体系通过将来源于微生物的前药酶基因导入肿瘤靶细胞使其表达，后者使无活性或活性低的药物前体转化为有较强细胞毒性的药物，从而杀死癌细胞。自杀基因治疗比较适用于对化疗敏感的复发性卵巢癌患者。研究显示，通过腹腔给予HSV-TK及拓扑替康等化疗药物联合治疗复发性卵巢癌是可行的，通过腹膜活检未发现癌细胞残留，毒不良反应小，且显著延长患者生存期，但有关药物剂量和耐受性还有待于研究。虽然复发性卵巢癌基因治疗已进入Ⅰ～Ⅱ期临床试验，但依然存在许多问题，包括靶基因转染效率低，基因表达率不高，靶向性不好，存在一定不良反应等。
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4 免疫治疗
免疫治疗作为复发性卵巢癌生物治疗的主要组成部分，许多制剂业已进入临床I～II期试验阶段，该方法通过增强机体免疫力、消灭微小残留病灶，达到延缓复发目的。免疫治疗主要包括肿瘤疫苗、各种抗体及淋巴细胞等主动免疫治疗和被动免疫治疗手段。
4.1 主动免疫治疗
完整细胞疫苗和以抗原为基础的疫苗是目前常用于主动免疫的肿瘤细胞疫苗。完整细胞疫苗指自体肿瘤细胞通过各种方法处理或修饰后灭活，经多种抗原修饰后的自体树突状细胞(DC)。以抗原为基础的疫苗指肿瘤特异性抗原疫苗和DNA疫苗等。鉴于克隆、鉴别肿瘤特异性抗原存在一定困难，作为重要的免疫调节因子，抗独特型抗体中的Ab2β型能模拟原始抗原，有利于纯化和制备，常常作为肿瘤细胞疫苗。国外学者通过对多例复发性卵巢癌患者进行临床I、II期试验，结果表明抗独特型抗体疫苗治疗效果较好，不仅明显延长患者生命，而且毒不良反应小。, http://www.100md.com(江莉 谢丰丽)
[关键词] 复发性卵巢癌；二次肿瘤细胞减灭术；化学疗法；基因治疗；免疫治疗
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2012)10(b)-0013-02
卵巢癌以其高死亡率居妇科恶性肿瘤之首。即便卵巢癌进行规范化治疗，复发率仍高达70%～80%，而且复发后生存时间很少超过3年[1]。当前复发性卵巢癌治疗方法主要为手术与化疗，新兴的生物治疗如基因治疗和免疫治疗逐步为治疗复发性卵巢癌提供了新手段，如下为目前几种主要治疗方法新进展的概述。
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1 手术治疗
复发性卵巢癌综合治疗依然以手术治疗为主。已有研究表明，二次肿瘤细胞减灭术相对单纯化疗方法而言，可明显延长患者生存时间。
1.1 二次肿瘤细胞减灭术指证
术后无肉眼残留是二次手术治疗的关键，因此患者的正确筛选显得尤为重要。当前针对手术指征选择依然有许多不同意见，但大多学者较认同如下手术指征：①患者治疗间期至少超过1年，且初次治疗对铂类化疗敏感；②单一复发病灶切除后不可见肉眼残留；③疼痛、肠道症状等复发症状经手术治疗后，得以缓解，且患者生命得以延长；④患者年龄较轻，全身状况较好，能够承受二次手术风险。
1.2 二次肿瘤细胞减灭术的禁忌症
①复发癌灶不可能切除，如果手术会伴有较大风险，即便切除后伴有许多并发症，如发现肝脏、肾脏等重要脏器存在多处并发癌灶；横膈下癌灶超过5 cm；小肠系膜根部存在固定且面积较大癌灶；较多淋巴转移存在于腹主动脉旁下腔静脉或肾静脉周围，建议首先进行化疗。②化疗不敏感者伴有癌性肠梗阻，患者全身抵抗力不高，如果手术经常会出现严重的并发症，病死率高。③第1次手术后在一线化疗期间卵巢癌复发者，二次手术效果并不佳，也不建议进行二次减瘤术[3]。
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2 化学治疗
化疗一般是复发性卵巢癌首选治疗手段之一，因为卵巢癌对化疗比较敏感。近期一些大型临床试验建议，紫杉醇与卡铂( TC)联用可作为复发性卵巢癌一线化疗首选方案。鉴于复发病例多数为铂类敏感型，特别是复发间期超过1年以上者，若选择初次化疗方案可收到疗效最好且不良反应最轻的效果。国外学者认为，卵巢癌一旦复发，立即施行铂类化疗比推迟给予铂类化疗效果更好，而后者有可能失去最佳治疗时机。
到目前为止TC方案依然是最有效的二线化疗方案。通常采用紫杉醇与顺铂联用取代TC方案作为首选的二线化疗方案。顽固型、耐药型及难治型患者常常在制订二线化疗方案时被纳为一组，推荐患者接受非铂类制剂化疗方案或尝试新药临床试验。如果使用这些药物作为二线方案，最好配伍铂类进行联合化疗，对化疗敏感者而言后者效果要明显好于单药疗效。对于多数患者来说，治愈并非化疗根本目的，更多的是期望得到姑息和暂时的缓解，因此二次治疗时需要考虑的首要因素则是改善患者生存质量。
, http://www.100md.com
虽然拓扑替肯、紫杉醇、六甲嘧胺、脂质体阿霉素、长春瑞滨、卡铂等二线化疗药物很多，但药物反应率至少在20%左右，作用时间短且治疗效果也有限。建议综合考虑治疗的毒不良反应、患者病情及经济条件等，然后依据个体化治疗原则，选择合适的二线化疗药物。不建议未经大规模临床试验验证，便擅自使用超大剂量药物进行化疗。
当前需要迫切解决的问题包括个体化治疗的规范化，合适的化疗药物选择，设计抗癌作用最好、不良反应及耐药性最小的联合化疗方案，从而提高患者生存率和生活质量。
3 基因治疗
随着生物治疗手段的日益成熟，基因治疗也成为复发性卵巢癌的又一治疗手段。基因治疗采用基因工程手段，将正常基因或治疗基因转染癌细胞DNA，抑制致癌基因活性或修复缺陷基因达到治疗疾病目的。复发性卵巢癌的基因治疗分为修正基因疗法和自杀基因疗法。
3.1 修正基因疗法
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修正基因疗法采用干涉RNA、反义核酸、细胞内抗体等方法，抑制促进肿瘤发生发展的相关基因活性，达到治疗目的。该方法也可采用基因导入方法上调p53，p16，BRCA1等抑癌基因的表达，达到治疗目的。研究显示，p53基因经腺病毒载体介导，通过腹腔给药治疗复发性卵巢癌效果较好，耐受性和安全性好，如果同时结合铂类化疗可大大降低患者血清CA125水平。
3.2 自杀基因疗法
自杀基因疗法一般指单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶核苷激酶基因(HSV-TK) 治疗体系，该体系通过将来源于微生物的前药酶基因导入肿瘤靶细胞使其表达，后者使无活性或活性低的药物前体转化为有较强细胞毒性的药物，从而杀死癌细胞。自杀基因治疗比较适用于对化疗敏感的复发性卵巢癌患者。研究显示，通过腹腔给予HSV-TK及拓扑替康等化疗药物联合治疗复发性卵巢癌是可行的，通过腹膜活检未发现癌细胞残留，毒不良反应小，且显著延长患者生存期，但有关药物剂量和耐受性还有待于研究。虽然复发性卵巢癌基因治疗已进入Ⅰ～Ⅱ期临床试验，但依然存在许多问题，包括靶基因转染效率低，基因表达率不高，靶向性不好，存在一定不良反应等。
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4 免疫治疗
免疫治疗作为复发性卵巢癌生物治疗的主要组成部分，许多制剂业已进入临床I～II期试验阶段，该方法通过增强机体免疫力、消灭微小残留病灶，达到延缓复发目的。免疫治疗主要包括肿瘤疫苗、各种抗体及淋巴细胞等主动免疫治疗和被动免疫治疗手段。
4.1 主动免疫治疗
完整细胞疫苗和以抗原为基础的疫苗是目前常用于主动免疫的肿瘤细胞疫苗。完整细胞疫苗指自体肿瘤细胞通过各种方法处理或修饰后灭活，经多种抗原修饰后的自体树突状细胞(DC)。以抗原为基础的疫苗指肿瘤特异性抗原疫苗和DNA疫苗等。鉴于克隆、鉴别肿瘤特异性抗原存在一定困难，作为重要的免疫调节因子，抗独特型抗体中的Ab2β型能模拟原始抗原，有利于纯化和制备，常常作为肿瘤细胞疫苗。国外学者通过对多例复发性卵巢癌患者进行临床I、II期试验，结果表明抗独特型抗体疫苗治疗效果较好，不仅明显延长患者生命，而且毒不良反应小。, http://www.100md.com(江莉 谢丰丽)
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