真菌生物膜耐药机制与防治研究进展(2)
开发抗真菌药物的新剂型，如两性霉素B脂质体，两性霉素B脂质复合物，两性霉素B胶体分散体，伊曲康唑，和β-环糊精伊曲康唑等新剂型，药物新机型对真菌生物膜作用明显但作用机理尚不清楚。
3.2 新药物开发
3.2.1 天然植物提取 植物中含有大量的生物活性分子，精油的主要成分是植物提取物，其对不同微生物的具有较强的抗菌活性，在这方面萜烯、香芹酚、香叶醇、和麝香草酚在白色念珠菌感染医疗设备的防治中的作用已被证实。另外，萜类化合物具有优良的抗白念珠菌酵母和菌丝形式生长活性且对HeLa细胞无毒。因此，在不久的将来萜类化合物可能不仅作为一种抗真菌药物单独使用还可以协同常规药物如氟康唑用于抗真菌治疗。钟罗枫等人通过体外培养白色念珠菌生物膜，在生物膜生成不同阶段给予紫檀芪证实其对白色念珠菌生物膜具有显著抑制作用。
3.2.2 人工合成 菌药物的第2个来源包括非聚合合成剂，可分为四组。第1组是一类以N，N-二甲双胍复合物为基础的化学制品，由于这些化合物显示出较低的细胞毒性，因此可作为潜在的广谱抗生素。第2组是一类传统抗真菌药物结构的衍生化合物，其中一些比原来的结构有着更好的抗菌作用。第3组是由合成的肽类物质组成的，即“人乳铁蛋白衍生肽”，其在临床前期试验和临床试验有着很好的耐受性。最后一组是半合成天然产物的衍生物，如棘白菌素衍生物，米卡芬净钠，阿尼芬净，乙酸卡泊芬净和纽莫康定。这些改进的药物在某些性能上优于初始的天然产物。可惜的是，棘白菌素衍生物的口服给药时吸收差，因此仅用于静脉注射。在白色念珠菌的治疗上，一种可以与醋酸卡泊芬净媲美的天然的抗真菌成分已经分离出来。这种成分被命名为绿原酸拟肽，是一种新的抑制(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的三萜糖苷。从绿原酸拟肽衍生的几种合成产品，目前正在开发中，以优化在体内的抗真菌活性和口服疗效。
, 百拇医药
3.3 中草药应用
在抗真菌治疗中传统中药不良反应小、标本兼治的优势逐步显现出来，具有独特的抗菌机制和提高机体免疫力的作用。汪长中等人通过制作念珠菌的生物膜， 不同生长时期给予中药，发现穿心莲内醋、黄芩苷对的生物膜具有较强的抑制作用。 许颖等人研究发现五倍子煎液对初期阶段的白念珠菌生物膜具有抑制作用。目前已发现近300种中草药如姜黄油、山苍子油、大蒜、太子参、白术、黄茂、土模皮、大黄等具有较强的抗真菌的作用，并能有效抑制菌的生物膜形成。
4 结语
虽然随着真菌生物膜形成机理和耐药机制的研究不断深入，研究学者不断发现新的抗真菌药物和治疗方法，但是由于体内外的差异性和耐药性菌株的不断出现，临床在真菌感染的防治任然面临巨大的挑战，需要不断的研究和探讨。
[参考文献]
, http://www.100md.com
[1] Wisplinghoff H，Bischoff T，Tallent，et al.Nosocomial bloodstream infections in US hospitals： analysis of 24，179 cases from a prospective nationwide surveillance study[J].Clinical Infectious Diseases，2004，39：309–317.
[2] 冯文莉，杨静，奚志琴，等.3年间医院内侵袭性真菌感染的病原菌分布及临床分析[J].中华医院感染学杂志，2008，18(7)：1030-1033.
[3] 李文波，刘丽华，张玉娟，等. 2010～2012年医院感染真菌的临床分布及耐药性分析[J].国际检验医学杂志，2013，34(18)：2409-2410，2412.
[4] Ramage G，Mowat E，Jones B，et al. Our current understanding of fungal biofilms[J].Crit Rev Microbiol，2009，35(4)：340-355.
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[7] 孙秋宁，方凯.念珠菌生物膜的结构、影响因素及其对抗真菌药的敏感性[J].中国医学科学院学报，2002，24(4)：385-388.
[8] 王聪，白丽.真菌生物膜研究进展[J].中国病原生物学杂志，2012，5(3)：218-220.
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[10] Gbelska Y，Krijger JJ，Breunig KD.Evolution of gene families：the multidrug resistance transporter genes in five related yeast species[J].FEMS Yeast Res，2006，6(3)：345-355.
[11] 廖勇，敖俊红，杨蓉娅.病原真菌外排转运蛋白与真菌耐药的研究进展[J].实用皮肤病学杂志，2011，4(4)：215-218.
, 百拇医药 [12] Mukherjee PK，Chandra J，Kuhn DM，et al.Mechanism of fluconazole resistance in Candida albicans biofilms：phases pecific role of efflux pumps and membrane sterols[J].Infect Immun，2003，71(8)：4333-4340.
[13] Andre B.Antibacterials and antifungals[M].Antimicrobiol agents，Washington DC：ASM Press，2005：1265.
[14] 崔宇慧，唐建国.真菌对临床抗真菌药物的耐药机制[J].中国抗生素杂志，2011，36(10)：733-737.
[15] Mishra NN，Prasad T，Sharma N，et al.Pathogenicity and drug resistance in Candida albicans and other yeast species.A review[J].Acta Microbiol Immunol Hung， 2007，54(3)： 201-235.
(收稿日期：2014-06-22), http://www.100md.com(郭彦伟 王凌峰 孟昭彦 焦二莉)
3.2 新药物开发
3.2.1 天然植物提取 植物中含有大量的生物活性分子，精油的主要成分是植物提取物，其对不同微生物的具有较强的抗菌活性，在这方面萜烯、香芹酚、香叶醇、和麝香草酚在白色念珠菌感染医疗设备的防治中的作用已被证实。另外，萜类化合物具有优良的抗白念珠菌酵母和菌丝形式生长活性且对HeLa细胞无毒。因此，在不久的将来萜类化合物可能不仅作为一种抗真菌药物单独使用还可以协同常规药物如氟康唑用于抗真菌治疗。钟罗枫等人通过体外培养白色念珠菌生物膜，在生物膜生成不同阶段给予紫檀芪证实其对白色念珠菌生物膜具有显著抑制作用。
3.2.2 人工合成 菌药物的第2个来源包括非聚合合成剂，可分为四组。第1组是一类以N，N-二甲双胍复合物为基础的化学制品，由于这些化合物显示出较低的细胞毒性，因此可作为潜在的广谱抗生素。第2组是一类传统抗真菌药物结构的衍生化合物，其中一些比原来的结构有着更好的抗菌作用。第3组是由合成的肽类物质组成的，即“人乳铁蛋白衍生肽”，其在临床前期试验和临床试验有着很好的耐受性。最后一组是半合成天然产物的衍生物，如棘白菌素衍生物，米卡芬净钠，阿尼芬净，乙酸卡泊芬净和纽莫康定。这些改进的药物在某些性能上优于初始的天然产物。可惜的是，棘白菌素衍生物的口服给药时吸收差，因此仅用于静脉注射。在白色念珠菌的治疗上，一种可以与醋酸卡泊芬净媲美的天然的抗真菌成分已经分离出来。这种成分被命名为绿原酸拟肽，是一种新的抑制(1，3)-β-D-葡聚糖合成酶的三萜糖苷。从绿原酸拟肽衍生的几种合成产品，目前正在开发中，以优化在体内的抗真菌活性和口服疗效。
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3.3 中草药应用
在抗真菌治疗中传统中药不良反应小、标本兼治的优势逐步显现出来，具有独特的抗菌机制和提高机体免疫力的作用。汪长中等人通过制作念珠菌的生物膜， 不同生长时期给予中药，发现穿心莲内醋、黄芩苷对的生物膜具有较强的抑制作用。 许颖等人研究发现五倍子煎液对初期阶段的白念珠菌生物膜具有抑制作用。目前已发现近300种中草药如姜黄油、山苍子油、大蒜、太子参、白术、黄茂、土模皮、大黄等具有较强的抗真菌的作用，并能有效抑制菌的生物膜形成。
4 结语
虽然随着真菌生物膜形成机理和耐药机制的研究不断深入，研究学者不断发现新的抗真菌药物和治疗方法，但是由于体内外的差异性和耐药性菌株的不断出现，临床在真菌感染的防治任然面临巨大的挑战，需要不断的研究和探讨。
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[6] 李丽娟，陈伟，许辉，等.曲霉生物膜的形成过程与结构特征[J].中国真菌学杂志，2011，6(2)：93-97.
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(收稿日期：2014-06-22), http://www.100md.com(郭彦伟 王凌峰 孟昭彦 焦二莉)