氯胺酮临床应用进展(2)
4 氯胺酮对脑血流及颅内压影响的研究进展
数十年来，因为增加脑代谢率，脑血流量和颅内压，氯胺酮都被认为不适合用于缺血性脑损伤的病人，但近年来更多的证据证明氯胺酮可能存在的对缺血性脑损伤发挥重要的神经保护作用。研究证实，当自主呼吸时，氯胺酮增加脑代谢率和脑血流量，而当在机械通气或镇静条件下时，氯胺酮并不增加机体的颅内压[12]。Schmidt等[13]通过动物实验发现，颅内占位性病变引起的颅内高压应用外消旋氯胺酮或S-氯胺酮时并不会引起颅内压升高甚至可能降低颅内压，而外消旋氯胺酮可能优于S-氯胺酮。一项大型的回顾分析研究认为：氯胺酮在镇静或机械通气时并不增加重型开放性颅脑损伤病人的颅内压，事实上还可能降低。但对于氯胺酮在开放性脑外伤手术中的使用，仍然缺乏高质量的、随机、对照临床实验，其脑保护作用也依然是有争议的。
5 氯胺酮与镇痛
亚麻醉剂量的氯胺酮常被用于抗痛觉过敏，及急慢性疼痛的治疗。研究证实麻醉诱导前氯胺酮盐水混合液漱口，能明显降低全麻气管插管引起的术后咽痛发生率及严重程度[14]。术中阿片类药物使用使得术后阿片类药物镇痛用量增加，这种效应叫做阿片类药物耐受。而临床发现氯胺酮的使用能够防止阿片类药物耐受，还能够逆转吗啡耐受，增强吗啡的镇痛效果。亦有研究证实小剂量氯胺酮术中应用能够防止瑞芬太尼诱导的术后痛觉过敏。Cagla等[15]对膝关节镜手术的病人术后静注氯胺酮0.15 mg/kg发现，氯胺酮能显著提高术后镇痛满意度，且较氯胺酮复合咪达唑仑组镇静评分更低。Hang等[16]发现，在使用氯胺酮预防腹腔镜胆囊切除术中复合瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏，其ED50和ED95分别是0.24 mg/kg，和0.33 mg/kg。但是，也有研究得出了不同的结果。Kathirvel等[17]在重大脊柱术中和术后第1个24 h分别输注极低剂量氯胺酮[2 mg/(kg·min)]和盐水对照后发现，并没有改善病人术后的疼痛评分。而Aubrun等[10]进行的一项随机双盲空白对照实验中，在妇科开腹手术患者术中静注小剂量氯胺酮后，患者的疼痛评分没有得到改善，而且文章认为这种药物复合虽然是安全的，但缺乏足够的益处，并不推荐常规使用。氯胺酮也被探讨性地用于癌性镇痛，但是，有研究人员认为，目前并没有充分的证据证明氯胺酮能改善阿片类药物用于癌性镇痛的有效性[18]。而且，有文章认为氯胺酮通过上调哺乳动物的mTOR起抗抑郁的作用[19]，而mTOR的上调可能导致肿瘤细胞的快速生长，所以，在肿瘤病人中使用非必要的氯胺酮还应谨慎。
, http://www.100md.com
6 氯胺酮肺保护的研究进展
近年来，氯胺酮被发现具有显著地肺保护作用。有临床实验证实，胸科手术中单肺通气前经静脉和雾化都能够降低血中炎症因子的水平，而雾化吸入对心血管系统和气道压更有好处，而肺通气侧雾化效果优于双肺雾化。氯胺酮在临床中也常用于当常规治疗无效的致死性的哮喘发作的抢救，公认的其使用能够改善预后。Shlamovitz等[20]发现对于急性重症发作的哮喘病人使用复合剂量0.75 mg/kg的氯胺酮，随后以0.15 mg/(kg·h)的速度泵注，是一种能良好有效地避免哮喘重症发作机械通气的姑息治疗措施。氯胺酮也被成功地用于婴幼儿中毛细细支气管炎引起的难治性哮喘，并且能避免气管插管和机械通气，但是在氯胺酮推荐为儿科哮喘常规治疗手段之前，我们仍然需要进一步的临床实验[21]。
7 氯胺酮抗抑郁研究进展
7.1 氯胺酮的抗抑郁作用
, 百拇医药
2000年Berman[22]等首次报道单次静脉注射亚麻醉剂量的氯胺酮(0.5 mg/kg，超过40 min静注)后72 h内超过50%的患者汉密顿抑郁量表评分减低50%以上。PAUL等[23]发现相对于消旋氯胺酮，S-氯胺酮具有相似的抗抑郁作用，但精神方面副作用更小。近几年，较多的动物和临床研究 [24-25]进一步证实氯胺酮的抗抑郁效应。氯胺酮也被用于抑郁病人电休克治疗的麻醉[26]。
7.2 氯胺酮抗抑郁的作用机制
氯胺酮抗抑郁的机制十分复杂，可能与抑制NR2B型的NMDA受体，增强AMPA受体，影响突触的可塑性有关。CHUN等[27]提出氯胺酮的抗抑郁可能与下调IL-1β和 IL-6的水平有关。一项实验发现在强迫游泳实验中的大鼠，腹腔注射氯胺酮组不动时间减少，海马区BDNF及m-TOR明显增加，推论氯胺酮抗抑郁也可能通过增加海马区和皮质BDNF的水平起作用。Autry等[28]认为，BDNF的快速短暂的上调是氯胺酮抗抑郁的重要机制。有临床研究进一步证实了抗抑郁药治疗后BDNF水平的变化与抑郁量表的评分具有相关性。由此可见，血清BDNF水平可以反映抑郁症状，并与治疗的有效性相关。
, 百拇医药
8 结语
近年的研究结果让广大学者对氯胺酮有了新的认识，对氯胺酮的临床应用的研究也得到了井喷式的发展。但氯胺酮的作用机制复杂，仍然不明了。其相关的许多作用仍然需要精心设计的大型随机对照临床实验来证实。
[参考文献]
[1] Green SM，Roback MG，Kennedy RM，et al. Clinical practice guideline for emergency department ketamine dissociative sedation：2011 update[J]. Annals of Emergency Medicine， 2011，57(5)：449–461.
[2] Sener S，Eken C，Schultz CH. Ketamine with and without midazolam for emergency department sedation in adults： a randomized controlled trial[J].Annals of Emergency Medicine，2011，57(2)：109–114., 百拇医药(江敏 王晓斌)
数十年来，因为增加脑代谢率，脑血流量和颅内压，氯胺酮都被认为不适合用于缺血性脑损伤的病人，但近年来更多的证据证明氯胺酮可能存在的对缺血性脑损伤发挥重要的神经保护作用。研究证实，当自主呼吸时，氯胺酮增加脑代谢率和脑血流量，而当在机械通气或镇静条件下时，氯胺酮并不增加机体的颅内压[12]。Schmidt等[13]通过动物实验发现，颅内占位性病变引起的颅内高压应用外消旋氯胺酮或S-氯胺酮时并不会引起颅内压升高甚至可能降低颅内压，而外消旋氯胺酮可能优于S-氯胺酮。一项大型的回顾分析研究认为：氯胺酮在镇静或机械通气时并不增加重型开放性颅脑损伤病人的颅内压，事实上还可能降低。但对于氯胺酮在开放性脑外伤手术中的使用，仍然缺乏高质量的、随机、对照临床实验，其脑保护作用也依然是有争议的。
5 氯胺酮与镇痛
亚麻醉剂量的氯胺酮常被用于抗痛觉过敏，及急慢性疼痛的治疗。研究证实麻醉诱导前氯胺酮盐水混合液漱口，能明显降低全麻气管插管引起的术后咽痛发生率及严重程度[14]。术中阿片类药物使用使得术后阿片类药物镇痛用量增加，这种效应叫做阿片类药物耐受。而临床发现氯胺酮的使用能够防止阿片类药物耐受，还能够逆转吗啡耐受，增强吗啡的镇痛效果。亦有研究证实小剂量氯胺酮术中应用能够防止瑞芬太尼诱导的术后痛觉过敏。Cagla等[15]对膝关节镜手术的病人术后静注氯胺酮0.15 mg/kg发现，氯胺酮能显著提高术后镇痛满意度，且较氯胺酮复合咪达唑仑组镇静评分更低。Hang等[16]发现，在使用氯胺酮预防腹腔镜胆囊切除术中复合瑞芬太尼引起的术后痛觉过敏，其ED50和ED95分别是0.24 mg/kg，和0.33 mg/kg。但是，也有研究得出了不同的结果。Kathirvel等[17]在重大脊柱术中和术后第1个24 h分别输注极低剂量氯胺酮[2 mg/(kg·min)]和盐水对照后发现，并没有改善病人术后的疼痛评分。而Aubrun等[10]进行的一项随机双盲空白对照实验中，在妇科开腹手术患者术中静注小剂量氯胺酮后，患者的疼痛评分没有得到改善，而且文章认为这种药物复合虽然是安全的，但缺乏足够的益处，并不推荐常规使用。氯胺酮也被探讨性地用于癌性镇痛，但是，有研究人员认为，目前并没有充分的证据证明氯胺酮能改善阿片类药物用于癌性镇痛的有效性[18]。而且，有文章认为氯胺酮通过上调哺乳动物的mTOR起抗抑郁的作用[19]，而mTOR的上调可能导致肿瘤细胞的快速生长，所以，在肿瘤病人中使用非必要的氯胺酮还应谨慎。
, http://www.100md.com
6 氯胺酮肺保护的研究进展
近年来，氯胺酮被发现具有显著地肺保护作用。有临床实验证实，胸科手术中单肺通气前经静脉和雾化都能够降低血中炎症因子的水平，而雾化吸入对心血管系统和气道压更有好处，而肺通气侧雾化效果优于双肺雾化。氯胺酮在临床中也常用于当常规治疗无效的致死性的哮喘发作的抢救，公认的其使用能够改善预后。Shlamovitz等[20]发现对于急性重症发作的哮喘病人使用复合剂量0.75 mg/kg的氯胺酮，随后以0.15 mg/(kg·h)的速度泵注，是一种能良好有效地避免哮喘重症发作机械通气的姑息治疗措施。氯胺酮也被成功地用于婴幼儿中毛细细支气管炎引起的难治性哮喘，并且能避免气管插管和机械通气，但是在氯胺酮推荐为儿科哮喘常规治疗手段之前，我们仍然需要进一步的临床实验[21]。
7 氯胺酮抗抑郁研究进展
7.1 氯胺酮的抗抑郁作用
, 百拇医药
2000年Berman[22]等首次报道单次静脉注射亚麻醉剂量的氯胺酮(0.5 mg/kg，超过40 min静注)后72 h内超过50%的患者汉密顿抑郁量表评分减低50%以上。PAUL等[23]发现相对于消旋氯胺酮，S-氯胺酮具有相似的抗抑郁作用，但精神方面副作用更小。近几年，较多的动物和临床研究 [24-25]进一步证实氯胺酮的抗抑郁效应。氯胺酮也被用于抑郁病人电休克治疗的麻醉[26]。
7.2 氯胺酮抗抑郁的作用机制
氯胺酮抗抑郁的机制十分复杂，可能与抑制NR2B型的NMDA受体，增强AMPA受体，影响突触的可塑性有关。CHUN等[27]提出氯胺酮的抗抑郁可能与下调IL-1β和 IL-6的水平有关。一项实验发现在强迫游泳实验中的大鼠，腹腔注射氯胺酮组不动时间减少，海马区BDNF及m-TOR明显增加，推论氯胺酮抗抑郁也可能通过增加海马区和皮质BDNF的水平起作用。Autry等[28]认为，BDNF的快速短暂的上调是氯胺酮抗抑郁的重要机制。有临床研究进一步证实了抗抑郁药治疗后BDNF水平的变化与抑郁量表的评分具有相关性。由此可见，血清BDNF水平可以反映抑郁症状，并与治疗的有效性相关。
, 百拇医药
8 结语
近年的研究结果让广大学者对氯胺酮有了新的认识，对氯胺酮的临床应用的研究也得到了井喷式的发展。但氯胺酮的作用机制复杂，仍然不明了。其相关的许多作用仍然需要精心设计的大型随机对照临床实验来证实。
[参考文献]
[1] Green SM，Roback MG，Kennedy RM，et al. Clinical practice guideline for emergency department ketamine dissociative sedation：2011 update[J]. Annals of Emergency Medicine， 2011，57(5)：449–461.
[2] Sener S，Eken C，Schultz CH. Ketamine with and without midazolam for emergency department sedation in adults： a randomized controlled trial[J].Annals of Emergency Medicine，2011，57(2)：109–114., 百拇医药(江敏 王晓斌)