小儿先心病并发艾森曼格综合征的治疗现状(2)
PGI2为花生四烯酸的一种衍生物，具有舒张和恢复损伤血管内皮细胞作用，提高cAMP浓度，抑制血管平滑肌的增生，逆转血管重构，有一定特异性血管扩张作用，且抑制旁路生成血小板和血小板解聚集，其使得细胞内钙离子浓度降低，血小板处于绝对静止状态，其在ES患者中表达明显偏少。雾化吸入治疗和静脉使用均可明显改善血流动力学，有效降低肺动脉和右心室压力，增加心排出量，减轻症状，增加运动耐量，提高远期生存率[9]。
依前列醇(epoprosteno1)在临床PAH治疗中前景看好。依前列醇较波生坦和西地那非价格优势明显。依前列醇为速效药物，半衰期很短，故无法口服，目前吸入治疗在临床上疗效明显，而且克服了传统静脉注射的缺点。但是其易出现HAR(气道高反应)引起支气管痉挛甚至是诱发重型急性哮喘，在小儿中尤其易发常见，耐药性与易感染在临床上也偶有报告。
伊洛前列素(Iloprost)去前列环素(Treprostinil)贝前列素(Beraprost)为半衰期稍长的前列腺环素类药物，但仍然缺乏权威临床研究。
, http://www.100md.com
近年来上述靶向治疗的发展迅猛，相比于传统药物治疗已经有了很多进步，但是问题仍然很多。
①药物价格。目前该类药物价格均太高，对于一般患者是沉重的经济负担，特别是疗效最好的波生坦，其天文数字般的价格实在让人难以接受。
②临床实验数据太少。大多数临床实验都是欧美国家报告的散在随访结果，其数据样本小，随访时间短，缺乏系统性，但这类文献对于我国临床工作仍有启迪作用。
③由于国内引进相关药物年份尚短，加上相关文献太少，药物价格过高，以及医患关系紧张，使得临床工作者不愿主动向患者宣传靶向治疗，导致部分适用患者失去了治疗的机会。
2 靶向治疗合并外科手术
2.1 全心肺移植术
又称心肺联合移植术，传统上认为一旦出现了ES，右向左分流或者双向分流就失去了手术时机，大部分患者仅能姑息治疗，或者行该手术治疗，依据纽约心脏病协会(NYHA)标准，对于心功能3～4级患者可行该类手术。
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心肺联合移植的问题在于几乎难以避免的强烈排斥反应和感染，对于排斥反应应给予良好的临床监测，由于慢性排斥反应的存在，患者常表现为明显的呼吸道及肺功能低下，所以术后排斥反应应该以肺功能监测为主，但是由于感染倾向的存在，使得皮质激素的应用受到限制，大部分患者最终必然走向心肺衰竭[10]。
根据全球移植受者科学登记系统( SRTR)登记的1975年—1997全球全心肺联合移植受者的1年存活率分别为78.2%、5年存活率为55.6%，而10年存活率在30%以下[11]。而一旦发生移植的心肺系统的衰竭，就必须要二次移植，否则患者必将迅速死亡，而最新靶向药物的应用可以明显降低肺动脉压力，改变肺血管内皮细胞结构，故其在术后可以较好的缓解肺部感染，对于全心肺移植病人的术后恢复有一定意义。
2.2 肺移植加上心内血管畸形矫正
该术在国内由北京安贞医院首先开展[12]，肺移植加心内畸形纠正与心肺联合移植相比，具有节约供体资源并且避免了心脏术后免疫排斥的优点，国际上近年来应用增多。其中单侧肺叶移植因肺血管床较小而不能有效降低肺动脉压，而双肺移植，肺动脉压降低明显、围手术期相对平稳，比单肺移植效果更好，所以目前临床上多采用双侧肺叶移植。术中采用河蚌式切口有利于心脏和双侧肺门显露。临床上目前发现患者术后一般情况良好，但是有右心室流出道梗阻倾向[13]内外相关文献尚少，所以仍有待观察。而对于复杂严重的心内畸形，该手术效果仍有待更多的临床报告，考虑到新型靶向药物对于肺血管床结构改变的缓解，术中及术后使用该类药物对于患者预后应有积极意义。
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2.3 靶向药物治疗加上心脏手术或者介入治疗
由于目前靶向药物治疗技术的迅速发展，使得一些被传统认为失去手术机会的患者，在给予靶向药物治疗后可以达到相关手术要求，行手术治疗后可以有效改善患者的预后，延长生存时间。但是目前该联合疗法主要对于肺动脉高压有一定效果，对于进入右向左分流后的ES疗效仍然缺乏大量临床数据，国内有学者建议对于以下患者可以考虑靶向治疗后行手术。
①静息状态下经靶向降压治疗后氧饱和度提升，最终SaO2 ≥90%者，对靶向药物反应明显者预后更佳。
②左向右分流>50%者。
③ 术前mP/ABD超过80%者，术中不能完全封闭缺损处，补片需要打孔，以备术后肺高压危象发生，根据随访治疗结果二期封堵。
④ 右心导管检查TPR<15 wood可较好地耐受手术，所有患者术后继续给予足够长时间的合理靶向治疗，其治疗时间至少为3年。
, 百拇医药
⑤ QP/QS≤1.15者手术死亡率明显升高，确定为手术绝对禁忌症，QP/QS在1.2～1.5者5年存活率高，但术后多仍有中到重度的肺动脉高压。建议靶向药物治疗后最好在 QP/QS≥1.3后进行根治手术。
⑥ 年龄及是否合并先天遗传代谢性疾病，如唐氏综合征、苯丙酮尿症等影响肺组织发育的疾病可造成临床结局的显著差异。其中年龄<10岁的患者对靶向药物治疗反应较好[14]。
传统的内外科方案治疗艾森曼格综合症，对于病人的长期预后没有积极的改善，而近年来靶向药物的发展，使得传统意义上认为的艾森曼格综合症中不可逆的肺动脉高压可以下降、缓解，甚至部分病人出现了右向左分流的消失，使得该病出现了治愈的希望，使用靶向药物降低肺动脉高压后手术治疗已经成为新的临床热点，但因靶向药物机制的研究尚不完善，临床大型对照试验的缺乏，特别高昂的价格，其在临床上的使用仍然受限，可以预见，靶向药物及靶向药物合并手术治疗的研究对于新时代以艾森曼格综合征为代表的晚期心脏病的治疗有着积极意义。
[参考文献]
[1] Diller GP， Kempny A， Inuzuka R ， et al. Survival prospects of treatment naive patients with Eisenmenger： a systematic review of the literature and report of own experience[J]. Heart ，2014 ，100(17)：1366-1372., 百拇医药(汪泉)
依前列醇(epoprosteno1)在临床PAH治疗中前景看好。依前列醇较波生坦和西地那非价格优势明显。依前列醇为速效药物，半衰期很短，故无法口服，目前吸入治疗在临床上疗效明显，而且克服了传统静脉注射的缺点。但是其易出现HAR(气道高反应)引起支气管痉挛甚至是诱发重型急性哮喘，在小儿中尤其易发常见，耐药性与易感染在临床上也偶有报告。
伊洛前列素(Iloprost)去前列环素(Treprostinil)贝前列素(Beraprost)为半衰期稍长的前列腺环素类药物，但仍然缺乏权威临床研究。
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近年来上述靶向治疗的发展迅猛，相比于传统药物治疗已经有了很多进步，但是问题仍然很多。
①药物价格。目前该类药物价格均太高，对于一般患者是沉重的经济负担，特别是疗效最好的波生坦，其天文数字般的价格实在让人难以接受。
②临床实验数据太少。大多数临床实验都是欧美国家报告的散在随访结果，其数据样本小，随访时间短，缺乏系统性，但这类文献对于我国临床工作仍有启迪作用。
③由于国内引进相关药物年份尚短，加上相关文献太少，药物价格过高，以及医患关系紧张，使得临床工作者不愿主动向患者宣传靶向治疗，导致部分适用患者失去了治疗的机会。
2 靶向治疗合并外科手术
2.1 全心肺移植术
又称心肺联合移植术，传统上认为一旦出现了ES，右向左分流或者双向分流就失去了手术时机，大部分患者仅能姑息治疗，或者行该手术治疗，依据纽约心脏病协会(NYHA)标准，对于心功能3～4级患者可行该类手术。
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心肺联合移植的问题在于几乎难以避免的强烈排斥反应和感染，对于排斥反应应给予良好的临床监测，由于慢性排斥反应的存在，患者常表现为明显的呼吸道及肺功能低下，所以术后排斥反应应该以肺功能监测为主，但是由于感染倾向的存在，使得皮质激素的应用受到限制，大部分患者最终必然走向心肺衰竭[10]。
根据全球移植受者科学登记系统( SRTR)登记的1975年—1997全球全心肺联合移植受者的1年存活率分别为78.2%、5年存活率为55.6%，而10年存活率在30%以下[11]。而一旦发生移植的心肺系统的衰竭，就必须要二次移植，否则患者必将迅速死亡，而最新靶向药物的应用可以明显降低肺动脉压力，改变肺血管内皮细胞结构，故其在术后可以较好的缓解肺部感染，对于全心肺移植病人的术后恢复有一定意义。
2.2 肺移植加上心内血管畸形矫正
该术在国内由北京安贞医院首先开展[12]，肺移植加心内畸形纠正与心肺联合移植相比，具有节约供体资源并且避免了心脏术后免疫排斥的优点，国际上近年来应用增多。其中单侧肺叶移植因肺血管床较小而不能有效降低肺动脉压，而双肺移植，肺动脉压降低明显、围手术期相对平稳，比单肺移植效果更好，所以目前临床上多采用双侧肺叶移植。术中采用河蚌式切口有利于心脏和双侧肺门显露。临床上目前发现患者术后一般情况良好，但是有右心室流出道梗阻倾向[13]内外相关文献尚少，所以仍有待观察。而对于复杂严重的心内畸形，该手术效果仍有待更多的临床报告，考虑到新型靶向药物对于肺血管床结构改变的缓解，术中及术后使用该类药物对于患者预后应有积极意义。
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2.3 靶向药物治疗加上心脏手术或者介入治疗
由于目前靶向药物治疗技术的迅速发展，使得一些被传统认为失去手术机会的患者，在给予靶向药物治疗后可以达到相关手术要求，行手术治疗后可以有效改善患者的预后，延长生存时间。但是目前该联合疗法主要对于肺动脉高压有一定效果，对于进入右向左分流后的ES疗效仍然缺乏大量临床数据，国内有学者建议对于以下患者可以考虑靶向治疗后行手术。
①静息状态下经靶向降压治疗后氧饱和度提升，最终SaO2 ≥90%者，对靶向药物反应明显者预后更佳。
②左向右分流>50%者。
③ 术前mP/ABD超过80%者，术中不能完全封闭缺损处，补片需要打孔，以备术后肺高压危象发生，根据随访治疗结果二期封堵。
④ 右心导管检查TPR<15 wood可较好地耐受手术，所有患者术后继续给予足够长时间的合理靶向治疗，其治疗时间至少为3年。
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⑤ QP/QS≤1.15者手术死亡率明显升高，确定为手术绝对禁忌症，QP/QS在1.2～1.5者5年存活率高，但术后多仍有中到重度的肺动脉高压。建议靶向药物治疗后最好在 QP/QS≥1.3后进行根治手术。
⑥ 年龄及是否合并先天遗传代谢性疾病，如唐氏综合征、苯丙酮尿症等影响肺组织发育的疾病可造成临床结局的显著差异。其中年龄<10岁的患者对靶向药物治疗反应较好[14]。
传统的内外科方案治疗艾森曼格综合症，对于病人的长期预后没有积极的改善，而近年来靶向药物的发展，使得传统意义上认为的艾森曼格综合症中不可逆的肺动脉高压可以下降、缓解，甚至部分病人出现了右向左分流的消失，使得该病出现了治愈的希望，使用靶向药物降低肺动脉高压后手术治疗已经成为新的临床热点，但因靶向药物机制的研究尚不完善，临床大型对照试验的缺乏，特别高昂的价格，其在临床上的使用仍然受限，可以预见，靶向药物及靶向药物合并手术治疗的研究对于新时代以艾森曼格综合征为代表的晚期心脏病的治疗有着积极意义。
[参考文献]
[1] Diller GP， Kempny A， Inuzuka R ， et al. Survival prospects of treatment naive patients with Eisenmenger： a systematic review of the literature and report of own experience[J]. Heart ，2014 ，100(17)：1366-1372., 百拇医药(汪泉)