小儿先心病并发艾森曼格综合征的治疗现状(1)
[摘要] 随着靶向治疗药物的发展以及心肺手术的进展，传统被认为仅能保守治疗的艾森曼格综合征(Eisenmenger syndrome，ES)目前已经有了诸多有效治疗手段，延长了患者的生存年限和生存质量。该文总结了近年来靶向药物治疗及靶向药物治疗合并外科手术的进展，为内外科治疗艾森曼格综合症提供了新的思路。
[关键词] 艾森曼格综合征；靶向治疗；心肺手术
[中图分类号] R725.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)12(a)-0193-03
艾森曼格综合征(Eisenmenger syndrome，ES)是一组先天性心脏病发展的后果。非青紫型先天性心脏病，由于进行性肺动脉高压发展至器质性肺动脉阻塞性病变，血流动力学可逐渐出现右向左分流，体循环出现未氧合静脉血，从而出现紫绀，该种表现为ES。通常在ES之前患者会出现肺动脉压持续升高[1]，通常认为一旦出现了ES，就因为无法纠正右向左分流而失去了手术治疗的机会，只能进行保守治疗。患者会经历一个相当长的病程，甚至三四十年，最终患者死于猝死、大咯血、心衰三大原因[2]。
, http://www.100md.com
对于艾森曼格综合征的患儿，传统上有一些基础治疗方案，内科方案主要包括：吸氧、利尿、强心、抗凝等，这些方案在临床上对于患儿的病情有一定缓解作用，但由于无法逆转艾森曼格综合征的血流动力学改变，最终无法改变疾病的预后，也无法有效延缓疾病终点达到的时间，而且长期使用上述常规治疗方案有明显的不良反应，使得常规内科治疗最终的结果往往不尽人意。
近年来，随着新靶向药物的研发与临床试验，使得应用靶向药物及靶向药物使用后进行手术治疗该病成为了可能。下面将分类介绍靶向药物的发展及相关手术治疗的可能。
1 靶向治疗
传统靶向治疗主要通过扩张肺动脉来达到降低肺动脉压力的作用。随着对ES病理和病理生理学的深入研究，深刻了解了参与病变形成和进展的血管活性介质，进一步清楚了其作用和途径，治疗思路已从传统的单纯扩张肺血管逐渐转变到逆转肺动脉血管壁成分增殖，治疗药物也主要扩展为内皮受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类药物[3]。
, 百拇医药
1.1 内皮受体拮抗剂
ET-1作为一种强有力的血管活性因子，其机制主要是促进血管收缩和促平滑肌细胞增殖，同时可促进血管内皮细胞有丝分裂、介导炎症因子和引导血管内皮组织异常机化。近年来，有研究表明ET-1在ES患者中有明显升高[4]，是PAH的关键性致病因素之一。ET-1含两种受体A和B，前者主要位于血管平滑肌细胞和心肌细胞，通过激活L型钙离子通道和C型磷脂酶，促进血管收缩和平滑肌细胞增殖；后者则主要在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞这两种细胞中表达，通过释放PGI、一氧化氮等第二信使发挥血管舒张作用和抑制平滑肌生成。
波生坦(bosentan)作为一种广泛可逆竞争性口服的ET受体拮抗剂，对ET-1受体均有广泛性阻滞效应。大型临床研究证实，在特发性PAH患者中波生坦能明显降低肺血管阻力、延缓肺血管内皮细胞重建、改善血流动力学、提升心功能，长期随访可提升患儿的运动耐量，且能有效逆转肺动脉重构，最终显著提高生存率[5]。欧美国家的PAH治疗指南推荐波生坦作为治疗WHO肺功能Ⅲ级ES患者的首选药物。波生坦的安全性和可靠性在小规模临床实验中被证明是可靠的。波生坦为FDA(美国食品与药品监督管理局)对于儿童PAH和ES唯一核准用药，两岁以上儿童的PAH已经有标准化治疗剂量。在Breathe-5的大型随机双盲实验中，该药服用16周后，可以显著改善患者心功能分级、运动耐受和心脏血流动力学。停药后，在40周内药效可以维持，但是在1年时开始衰减，2年后服药组已经和对比组无明显差异，并且该药对于先天性愚型等先天染色体疾病患儿患者也无明显禁忌， Duffels等给24例唐氏综合征的ES患者应用波生坦治疗，随访1年中患者普遍能较好耐受，未见明显药物不良反应，心功能评级较前提升。但波生坦超高的价格让大多数患者在经济上难以承受，其在临床上难以广泛使用。
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司他生坦纳(sitaxsentm)属于高选择性ETA受体拮抗剂，药物半衰期为7 h，口服用药，1次/d，其肝毒性小但是抑制发华林的抗凝作用，对于PAH的治疗有效，但是对于ES治疗的效果仍然有待更多研究。
安立生坦(Ambrisentm)同样为高选择性的ETA受体拮抗剂，在对PAH患者的Arise-1和Arise-2临床研究中其对6 min步行实验有效，但此部分患者均为IPAH(特发性肺动脉高压患者)无CHD(先心病)引起的PAH，故其在临床上对于ES的效果仍有待研究[6]。
1.2 磷酸二酯酶抑制剂
环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内介导血管扩张和平滑肌增殖的第2信使，ES患者出现明显的肺血管痉挛及重构时，其体内介导肺血管收缩的PDE5表达明显升高，而PDE5可迅速降解cGMP，从而导致cGMP作用时间短暂。西地那非(silaenafil)主要抑制PDE5，其一方面可以抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解，还可以增加中间产物腺苷的生成，减少腺苷分解，从而提高cAMP含量，延缓肺动脉高压发展，对于心肺血流动力的改善尤其明显，且其血管活性作用对体循环压影响极小，不影响全身血管阻力。
西地那非(sidenafil)在super-1，大型随机双盲可控实验中，对于6 min步行、血流动力学改善和心功能改善均有明显效果[7]。FDA对于PAH推荐用量为20 mg/次，3次/d，其进入中国临床时间较长，但是其不良反应多，长期服用的安全性尚不清楚。
他达那非(tadalfic)在印第安纳周立大学的12周大型临床研究中，其对于PAH有确认疗效[8]，但是对于ES仍然缺乏具体研究。
1.3 前列环素, 百拇医药(汪泉)
[关键词] 艾森曼格综合征；靶向治疗；心肺手术
[中图分类号] R725.4 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742(2014)12(a)-0193-03
艾森曼格综合征(Eisenmenger syndrome，ES)是一组先天性心脏病发展的后果。非青紫型先天性心脏病，由于进行性肺动脉高压发展至器质性肺动脉阻塞性病变，血流动力学可逐渐出现右向左分流，体循环出现未氧合静脉血，从而出现紫绀，该种表现为ES。通常在ES之前患者会出现肺动脉压持续升高[1]，通常认为一旦出现了ES，就因为无法纠正右向左分流而失去了手术治疗的机会，只能进行保守治疗。患者会经历一个相当长的病程，甚至三四十年，最终患者死于猝死、大咯血、心衰三大原因[2]。
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对于艾森曼格综合征的患儿，传统上有一些基础治疗方案，内科方案主要包括：吸氧、利尿、强心、抗凝等，这些方案在临床上对于患儿的病情有一定缓解作用，但由于无法逆转艾森曼格综合征的血流动力学改变，最终无法改变疾病的预后，也无法有效延缓疾病终点达到的时间，而且长期使用上述常规治疗方案有明显的不良反应，使得常规内科治疗最终的结果往往不尽人意。
近年来，随着新靶向药物的研发与临床试验，使得应用靶向药物及靶向药物使用后进行手术治疗该病成为了可能。下面将分类介绍靶向药物的发展及相关手术治疗的可能。
1 靶向治疗
传统靶向治疗主要通过扩张肺动脉来达到降低肺动脉压力的作用。随着对ES病理和病理生理学的深入研究，深刻了解了参与病变形成和进展的血管活性介质，进一步清楚了其作用和途径，治疗思路已从传统的单纯扩张肺血管逐渐转变到逆转肺动脉血管壁成分增殖，治疗药物也主要扩展为内皮受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和前列环素类药物[3]。
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1.1 内皮受体拮抗剂
ET-1作为一种强有力的血管活性因子，其机制主要是促进血管收缩和促平滑肌细胞增殖，同时可促进血管内皮细胞有丝分裂、介导炎症因子和引导血管内皮组织异常机化。近年来，有研究表明ET-1在ES患者中有明显升高[4]，是PAH的关键性致病因素之一。ET-1含两种受体A和B，前者主要位于血管平滑肌细胞和心肌细胞，通过激活L型钙离子通道和C型磷脂酶，促进血管收缩和平滑肌细胞增殖；后者则主要在血管内皮细胞和血管平滑肌细胞这两种细胞中表达，通过释放PGI、一氧化氮等第二信使发挥血管舒张作用和抑制平滑肌生成。
波生坦(bosentan)作为一种广泛可逆竞争性口服的ET受体拮抗剂，对ET-1受体均有广泛性阻滞效应。大型临床研究证实，在特发性PAH患者中波生坦能明显降低肺血管阻力、延缓肺血管内皮细胞重建、改善血流动力学、提升心功能，长期随访可提升患儿的运动耐量，且能有效逆转肺动脉重构，最终显著提高生存率[5]。欧美国家的PAH治疗指南推荐波生坦作为治疗WHO肺功能Ⅲ级ES患者的首选药物。波生坦的安全性和可靠性在小规模临床实验中被证明是可靠的。波生坦为FDA(美国食品与药品监督管理局)对于儿童PAH和ES唯一核准用药，两岁以上儿童的PAH已经有标准化治疗剂量。在Breathe-5的大型随机双盲实验中，该药服用16周后，可以显著改善患者心功能分级、运动耐受和心脏血流动力学。停药后，在40周内药效可以维持，但是在1年时开始衰减，2年后服药组已经和对比组无明显差异，并且该药对于先天性愚型等先天染色体疾病患儿患者也无明显禁忌， Duffels等给24例唐氏综合征的ES患者应用波生坦治疗，随访1年中患者普遍能较好耐受，未见明显药物不良反应，心功能评级较前提升。但波生坦超高的价格让大多数患者在经济上难以承受，其在临床上难以广泛使用。
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司他生坦纳(sitaxsentm)属于高选择性ETA受体拮抗剂，药物半衰期为7 h，口服用药，1次/d，其肝毒性小但是抑制发华林的抗凝作用，对于PAH的治疗有效，但是对于ES治疗的效果仍然有待更多研究。
安立生坦(Ambrisentm)同样为高选择性的ETA受体拮抗剂，在对PAH患者的Arise-1和Arise-2临床研究中其对6 min步行实验有效，但此部分患者均为IPAH(特发性肺动脉高压患者)无CHD(先心病)引起的PAH，故其在临床上对于ES的效果仍有待研究[6]。
1.2 磷酸二酯酶抑制剂
环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内介导血管扩张和平滑肌增殖的第2信使，ES患者出现明显的肺血管痉挛及重构时，其体内介导肺血管收缩的PDE5表达明显升高，而PDE5可迅速降解cGMP，从而导致cGMP作用时间短暂。西地那非(silaenafil)主要抑制PDE5，其一方面可以抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解，还可以增加中间产物腺苷的生成，减少腺苷分解，从而提高cAMP含量，延缓肺动脉高压发展，对于心肺血流动力的改善尤其明显，且其血管活性作用对体循环压影响极小，不影响全身血管阻力。
西地那非(sidenafil)在super-1，大型随机双盲可控实验中，对于6 min步行、血流动力学改善和心功能改善均有明显效果[7]。FDA对于PAH推荐用量为20 mg/次，3次/d，其进入中国临床时间较长，但是其不良反应多，长期服用的安全性尚不清楚。
他达那非(tadalfic)在印第安纳周立大学的12周大型临床研究中，其对于PAH有确认疗效[8]，但是对于ES仍然缺乏具体研究。
1.3 前列环素, 百拇医药(汪泉)