YAP和CREB蛋白在上皮性卵巢癌中的表达及临床意义(2)
3 讨论
肿瘤的发生发展是一个多因索、多步骤、多阶段的复杂过程。正常情况下。细胞增生与凋亡之间的动态平衡维持着组织器官正常大小和机体内环境的稳态，而肿瘤的发生发展往往关联于细胞发生异常增殖或凋亡抑制。Hippo信号通路是一种维持增生与凋亡间平衡的信号通路，YAP蛋白是Hippo信号通路中一个起中心作用的蛋白，在细胞正常生长发育过程中，YAP作为一种转录共激活因子通过其PPXY结构域可与转录因子TEAD家族，P73，SMAD家族(BMP通路)，Bric2，Bnc5(IAP家族)，ErbB4胞质结合域，PEBP2a等结合[2]促进Hippo下游目的基因的表达从而促进细胞生长、抑制细胞凋亡。研究发现YAP基因存在于与多种人类肿瘤相关的染色体1lq22上，因此YAP基因是一种原癌基因[3]。Angela A等[4]采用免疫组化方法检测了YAP在12例正常卵巢组织及42例卵巢浆液性囊腺癌组织中的表达情况，结果发现YAP在浆液性囊腺癌组中的阳性率(98%)显著高于在正常卵巢上皮细胞的阳性率(50%)，提示YAP的过量表达导致细胞增生及凋亡的失衡，直接或间接地参与浆液性囊腺癌的发生。该实验结果同上述结果，并与组织分期有关，提示YAP与卵巢上皮性癌的发生有密切关系。
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CREB，即cAMP反应元件结合蛋白，于80年代后期被发现，是PKA重要的下游转录因子。它具有调节基因的转录、生理节奏、细胞的发育与生存、成瘾性和抑郁以及学习记忆等功能[5]。多项研究表明，由CREB参与调控的靶基因在细胞增殖、分化、存活和细胞周期的调控中起重要作用。其过表达能促使细胞存活和增殖，在多种肿瘤的发生中具有重要作用[6-9] 。CREB表达水平及磷酸化程度在卵巢上皮细胞及颗粒细胞的生存中也具有重要作用[10]，卵泡刺激素和黄体生成素至少部分是通过cAMP细胞内信号通路调节卵巢的功能。与卵巢癌的发生、发展密切相关[11]。该实验中，CREB与卵巢上皮性癌的组织学分期及淋巴转移有关，提示CREB可能在卵巢上皮性癌的发生、发展以及预后起一定作用。
综上所述，YAP和 CREB可能是卵巢癌发生的致癌因素，且都在卵巢癌的发生、发展中起着重要作用，二者在卵巢癌中的表达呈显著正相关，随着肿瘤治疗技术水平分飞速发展，目前致癌基因的研究由单一基因发展到对多个基因协同作用和相互调节机制的研究。癌基因的靶向治疗为临床妇科恶性肿瘤的诊断及治疗开辟一条新的途径，在将来，YAP与CREB可能成为用于早期筛查恶性肿瘤的最新分子标志物，从而为研发新的抗肿瘤药物提供新的思路。
, 百拇医药
[参考文献]
[1] 丰有吉，沈铿.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2010：340-354.
[2] McDonald CB，McIntosh SK，Mikles DC，et al.Biophysical analysis of binding of WW domains of the YAP2 Transcriptional regulator to PPXY motifs within WBPl and WBP2 adaptors[J].Biochemistry，2011(8)：9616-9627.
[3] Lamar Jm，Stem P，Liu H，et al.The Hippo pathway target，YAP，promotes metastasis through its TEAD-interaction domain[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2012(11)：2441-2450.
, 百拇医药
[4] Angela A，Steinhardt，Mariana F，et a1.Expression of Yes-associated Protein YAP incommon solid tumors[J].HumPathol，2008，39(11)：1582-1589.
[5] Blendy JA， Maldonado R. Genetic analysis of drug addiction： the role of cAMP response element binding protein[J].J Mol Med，1998，76(2)：104-110.
[6] Gubbay O，Rae MT，McNeilly AS，et a1.cAMP response element-binding(CREB)signalling and ovarian surface epithelial cell surviral[J].J Endocrinol，2006，191(1)：275-285.
, 百拇医药
[7] Lee HY，Crawley S，Hokari R，et a1.Bile acid reguhtes MUC2 transcription in colon caner cells via positive EGFR/PKC/Ras/ERK/CREB，PI3K/Akt/IkappaB and p38/MSKI/CREB pathways and negative JNK/c-Jun/AP-1 pathway[J].Int JOncoI，2010，36(4)：941-953.
[8] Son J，Lee JH，Kim HN，et a1.cAMP-response-element-binding protein positively regulate breast cancer metastasis and subsequent bone destruction[J].Biochem Biophys Res Commun，2010，398 (2)：309-314.
, 百拇医药
[9] Comuzzi B，Lambrinidis L，Rogatsch H，et a1.The transcniptional co-activator cAMP response element-binding protein-binding protein is expressed in prostate Cancer and enhances androgen-and anti-an-drogen-induced androgen receptor function[J].Am J Pathol，2003，162(1)：233-241.
[10] Poon SL，An BS，So WK，et a1.Temporal recruitment of transcfiption factors at the 3’，5’-cyclicadenosine 5’-monophosphate-response element of the human GnRH-Ⅱ promoter[J].Endocrinology，2008，149(10)：5162-5171.
[11] Linnerth NM，Greenaway JB，Petrik JJ，et a1.cAMP response element-binding protein is expressed at high levels in human ovarian adenocarcinoma and regulates ovarian tumor cell proliferation[J].Int J Gynecol Cancer，2008，18(6)：1248-1257.
(收稿日期：2014-09-16), 百拇医药(王君 曲群)
肿瘤的发生发展是一个多因索、多步骤、多阶段的复杂过程。正常情况下。细胞增生与凋亡之间的动态平衡维持着组织器官正常大小和机体内环境的稳态，而肿瘤的发生发展往往关联于细胞发生异常增殖或凋亡抑制。Hippo信号通路是一种维持增生与凋亡间平衡的信号通路，YAP蛋白是Hippo信号通路中一个起中心作用的蛋白，在细胞正常生长发育过程中，YAP作为一种转录共激活因子通过其PPXY结构域可与转录因子TEAD家族，P73，SMAD家族(BMP通路)，Bric2，Bnc5(IAP家族)，ErbB4胞质结合域，PEBP2a等结合[2]促进Hippo下游目的基因的表达从而促进细胞生长、抑制细胞凋亡。研究发现YAP基因存在于与多种人类肿瘤相关的染色体1lq22上，因此YAP基因是一种原癌基因[3]。Angela A等[4]采用免疫组化方法检测了YAP在12例正常卵巢组织及42例卵巢浆液性囊腺癌组织中的表达情况，结果发现YAP在浆液性囊腺癌组中的阳性率(98%)显著高于在正常卵巢上皮细胞的阳性率(50%)，提示YAP的过量表达导致细胞增生及凋亡的失衡，直接或间接地参与浆液性囊腺癌的发生。该实验结果同上述结果，并与组织分期有关，提示YAP与卵巢上皮性癌的发生有密切关系。
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CREB，即cAMP反应元件结合蛋白，于80年代后期被发现，是PKA重要的下游转录因子。它具有调节基因的转录、生理节奏、细胞的发育与生存、成瘾性和抑郁以及学习记忆等功能[5]。多项研究表明，由CREB参与调控的靶基因在细胞增殖、分化、存活和细胞周期的调控中起重要作用。其过表达能促使细胞存活和增殖，在多种肿瘤的发生中具有重要作用[6-9] 。CREB表达水平及磷酸化程度在卵巢上皮细胞及颗粒细胞的生存中也具有重要作用[10]，卵泡刺激素和黄体生成素至少部分是通过cAMP细胞内信号通路调节卵巢的功能。与卵巢癌的发生、发展密切相关[11]。该实验中，CREB与卵巢上皮性癌的组织学分期及淋巴转移有关，提示CREB可能在卵巢上皮性癌的发生、发展以及预后起一定作用。
综上所述，YAP和 CREB可能是卵巢癌发生的致癌因素，且都在卵巢癌的发生、发展中起着重要作用，二者在卵巢癌中的表达呈显著正相关，随着肿瘤治疗技术水平分飞速发展，目前致癌基因的研究由单一基因发展到对多个基因协同作用和相互调节机制的研究。癌基因的靶向治疗为临床妇科恶性肿瘤的诊断及治疗开辟一条新的途径，在将来，YAP与CREB可能成为用于早期筛查恶性肿瘤的最新分子标志物，从而为研发新的抗肿瘤药物提供新的思路。
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[7] Lee HY，Crawley S，Hokari R，et a1.Bile acid reguhtes MUC2 transcription in colon caner cells via positive EGFR/PKC/Ras/ERK/CREB，PI3K/Akt/IkappaB and p38/MSKI/CREB pathways and negative JNK/c-Jun/AP-1 pathway[J].Int JOncoI，2010，36(4)：941-953.
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[9] Comuzzi B，Lambrinidis L，Rogatsch H，et a1.The transcniptional co-activator cAMP response element-binding protein-binding protein is expressed in prostate Cancer and enhances androgen-and anti-an-drogen-induced androgen receptor function[J].Am J Pathol，2003，162(1)：233-241.
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[11] Linnerth NM，Greenaway JB，Petrik JJ，et a1.cAMP response element-binding protein is expressed at high levels in human ovarian adenocarcinoma and regulates ovarian tumor cell proliferation[J].Int J Gynecol Cancer，2008，18(6)：1248-1257.
(收稿日期：2014-09-16), 百拇医药(王君 曲群)