郭春红 综述， 曹丹，许峰△ 审校

    610041 成都，四川大学华西医院 肺癌中心(郭春红、许峰)，腹部肿瘤科(曹丹)

    尽管伊马替尼的应用使胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)患者获益，但是伊马替尼耐药仍是临床面对的棘手问题。约15%的患者一线治疗在6个月内表现出对伊马替尼不敏感，肿瘤发生进展，即原发性耐药。40%～50%的患者初始接受伊马替尼治疗获益，治疗2年左右也会出现肿瘤进展，即继发性耐药[1]。一线标准剂量伊马替尼耐药后，指南推荐可选择增加伊马替尼剂量或直接换用舒尼替尼治疗。目前，国内外还没有舒尼替尼与增量伊马替尼直接比较的前瞻性大型研究数据报道。已有研究[2-3]证实原癌基因c-kit突变与血小板源性生长因子受体a(platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRA)基因突变不仅可应用于对GIST的诊断，而且用于指导GIST患者靶向药物的应用以及预测疾病的预后。在癌症治疗逐步进入精准医学时代的今天，使用基因检测方法为GIST患者制定个体化的合理治疗方案已是大势所趋。所以，本文通过对不同基因型伊马替尼耐药的GIST患者二线选用伊马替尼增量或舒尼替尼治疗的疗效对比进行综述。

    1 GIST基因突变与伊马替尼耐药

    对绝大多数GIST患者来说，基因突变是肿瘤形成的关键。根据基因突变类型，GIST大致分成c-kit基因突变型(71%～85%)、PDGFRA突变型(8%～14%)和野生型(10%～15%)，其中c-kit基因突变型以11号外显子和9号外显子突变常见[4-7]。基因突变类型与酪氨酸激酶抑制剂的疗效相关，不同的基因突变类型有不相同的预后[8-9]。同时，基因突变与伊马替尼耐药也密切相关，有研究[10-12]发现在66%～73%的伊马替尼耐药GIST患者中存在继发性基因突变，常见位点多位于c-kit基因外显子13、外显子14以及外显子17。

    2 原发突变基因亚型分析伊马替尼耐药的GIST二线靶向治疗

    2.1 c-kit外显子9突变GIST患者二线靶向治疗

    大型临床试验结果证实了伊马替尼加量对于伊马替尼耐药GIST患者的有效性，两项Ⅲ期临床研究EORTC 62005和SWOG S0033比较了服用伊马替尼400mg/d和800mg/d的进展期GIST患者的疗效，研究允许400mg/d的患者疾病进展后交叉入组至800mg/d组，两项研究获得了相近的结果 ......