邵月 综述，秦雷，李德卫 审校

    400016 重庆，重庆医科大学 研究生学院(邵月，秦雷)；400016 重庆，重庆医科大学附属第一医院 肝胆外科(李德卫)

    神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumors,NETs)是一组复杂且高度异质的肿瘤，起源于神经内分泌细胞[1]。胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors,PanNETs)占新发胰腺恶性肿瘤的1.3%～2.8%[2]。近年来，随着影像学和诊断技术的进步，此类肿瘤的偶然诊断率大大增加。尽管如此，大约56%的PanNETs患者确诊时已发生远处转移，严重影响其预后[3]。按是否能分泌神经内分泌激素和表现出相应的临床症状，PanNETs可分为功能性胰腺神经内分泌肿瘤和非功能性胰腺神经内分泌肿瘤，后者占所有PanNETs的70%～80%[4]。2017年，世界卫生组织发布的最新指南根据组织病理学特征和增殖率对PanNETs进行了分类：(1)分化良好的胰腺神经内分泌肿瘤，包括G1(Ki67指数20%和有丝分裂>20/10HP)；(2)低分化胰腺神经内分泌肿瘤(神经内分泌癌PanNECs)，Ki67指数>20%和有丝分裂>20/10HP，按照组织学特征又可分为小细胞型和大细胞型；(3)混合性神经内分泌分泌/非神经内分泌肿瘤。

    根治性手术是目前唯一可治愈PanNETs的治疗策略。西班牙医学肿瘤学会指南认为，对于即使已有转移的PanNETs患者，若可完全切除肿瘤，进行根治性手术切除也是必要的[5]。不幸的是，很多PanNETs发现时常常已经发展到晚期，无法根治性手术切除。转移性PanNETs常规治疗涉及姑息性手术切除、全身化疗、肝脏局部治疗(如经动脉化疗栓塞和射频消融)。近年来靶向及免疫治疗已成为PanNETs治疗的新方法和研究热点，被寄予厚望，本文也将对此进行重点讨论。

    1 靶向治疗

    目前已有多项试验分析了多种靶向治疗药物用于PanNETs的效果，见表1。

    表1 神经内分泌肿瘤靶向治疗的相关临床研究

    Table 1. Clinical Study on Targeted Therapy of Neuroendocrine Tumors

    StudyDesignCase(n)Research statusMain outcomeRinke A, et al. (2009)[8]Octreotide LAR vs. placebo85CompletedPFS (14.3 months vs. 6 months)Caplin ME, et al.(2014)[9]Lanreotide LAR vs. placebo204CompletedPFS (18 months vs. not reached)Panzuto F et al. (2005)[10]Octreotide LAR31Completed27.8% SDWolin EM et al. (2015)[12]Pasireotide LAR vs. Octreotide LAR216CompletedPFS (11.8 months vs. 6.8months)Imhof A et al. (2011)[15]90 Y-DOTATOC1,190Completed47.1% morphologic response (PanNETs)Strosberg J et al. (2017)[16]177Lu-DOTATOC vs. Octreotide LAR229CompletedSurvival for 20 months (65.2% vs. 10.8%)Baum RP et al. (2016)[17]177Lu-DOTATOC56CompletedPFS (17.4 months)Reidy DL et al. (2017)[18]177Lu-OPS201 and 68Ga-OPS202 19Ongoing5%CR , 32% PR , 47% SDYao JC et al. (2011)[22]Everolimus vs. placebo410CompletedPFS (11.0 months vs 4.6 months)Yao JC et al. (2016)[23]Everolimus vs. placebo302CompletedPFS (11.0 months vs. 3.9 months)Raymond E et al. (2011)[27]Sunitinib vs. placebo171CompletedPFS (11.4 months vs. 5.5 months)Raymond E et al. (2018)[28]Sunitinib106CompletedPFS (13.2 months), 24.5% ORR Phan AT et al. (2015)[29]Pazopanib vs placebo52Completed21.9% ORYao JC et al. (2017)[30]Bevacizumab combined with octreotide vs. IFN-αcombined with octreotide427CompletedPFS (16.6 months vs. 15.4 months)Capdevila J et al. (2018)[31]Levatinib111Ongoing40% ORR (PanNETs) ......