免疫检查点分子在子宫内膜癌中的表达及临床意义
突变型,亚型,1材料与方法,1TCGA数据库中EC病例信息,2生物信息学分析,3统计学分析,2结果,1基于全外显子测序和RNA测序数据对EC进行分子分型,2免疫检查点分子在4种EC分子亚型中的表达情况,3免疫检查点
张丽萍,林雪萍,宋辉,雷萍,朱巧英610045成都,四川省妇幼保健院 检验科
子宫内膜癌(endometrial carcinoma,EC)是女性生殖系统3大恶性肿瘤之一,发病率居世界女性恶性肿瘤的第6位[1]。近年来,我国女性EC发病率呈逐年上升趋势[2- 3]。早期EC主要以手术治疗为主,预后良好,5年生存率可达74%~91%[4]。而对于转移或复发性患者,化疗、放疗等治疗方法疗效有限,5年生存率仅20%~26%[4],迫切需要探索新的有效的治疗方法。2013年,Science杂志将肿瘤免疫治疗列为重要的科学突破,提示免疫疗法将在癌症治疗领域发挥里程碑式的作用[5]。其中,免疫检查点抑制剂(抗PD-1/PD-L1)已经用于治疗多种实体肿瘤,且疗效显著。然而,目前免疫检查点抑制剂疗法应用于EC仍处于试验阶段。
免疫检查点分子异常表达是肿瘤免疫逃逸的机制之一。由癌细胞、DC细胞、巨噬细胞或骨髓来源的抑制细胞表达的抑制性配体,与T细胞表面受体分子结合后激活负性通路,抑制T细胞增殖或抗肿瘤活性[6]。目前已发现多条免疫检查点通路与肿瘤免疫逃逸相关,如PD-1/PD-L1,CTLA-4/CD80,TIM-3/Gal-9和LAG-3/FGL1[7- 9]。在EC中,免疫检查点的研究目前主要集中在PD-1/PD-L1通路。2013年,美国癌症基因组图谱( The Cancer Genome Atlas, TCGA )项目将373例EC分为4种分子亚型:POLE突变型(7%);微卫星不稳定型(microsatellite instability,MSI)(28%);拷贝数低型(39%)和拷贝数高型 (26%)[10]。之后,Stelloo等[11]通过免疫组化、一代测序等技术将EC分为POLE突变型,MSI型,无特异性分子变异(no specific molecular profile, NSMP)和TP53突变型,分别对应于上述TCGA的四种分子亚型。研究发现,POLE突变型和MSI亚型的肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)明显升高[10],而高TMB的肿瘤更容易从PD-1/PD-L1抑制剂中治疗获益[12- 13]。此外,POLE突变的EC组织中浸润T细胞、CD8+ T细胞以及PD-1表达显著升高[14]。近期的几个案例报道也显示,PD- 1单抗治疗POLE突变型EC疗效显著[15- 16]。这些结果提示POLE突变与MSI亚型的EC可能更适合PD-1/PD-L1阻断治疗[17- 18]。然而,其他各种免疫检查点分子在EC组织中的表达及意义目前并不清楚 ......
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