凌家瑜,李唯伟,张剑威,蔡月,胡华斌,黄美近,康亮,任东林,邓艳红

    510655广州，中山大学附属第六医院 肿瘤内科(凌家瑜、 李唯伟 、 张剑威、 蔡月、 胡华斌、邓艳红),结直肠外科(黄美近、康亮、任东林),广东省胃肠病学研究所(凌家瑜、李唯伟、张剑威、蔡月、胡华斌、黄美近、康亮、任东林、邓艳红);510655广州，广东省结直肠盆底疾病研究重点实验室 (凌家瑜、李唯伟、张剑威、蔡月、胡华斌、黄美近、康亮、任东林、邓艳红 )

    结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球发病率第3的癌症，大约40%的患者会发展为转移性结直肠癌[1]。转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的标准治疗是化疗联合靶向血管生成[2]或表皮生长因子受体的治疗[3]。尽管有多种方案治疗转移性结直肠癌，但转移性结直肠癌患者的5年生存率仍小于15%[4]。靶向药物的疗效预测因子，一直是转移性结直肠癌研究的热点，精准治疗可增加治疗效益、减轻经济负担。RAS基因突变和BRAFV600E基因突变，预示着抗表皮生长因子受体单克隆抗体耐药。贝伐珠单抗的几种候选生物标志物，包括VEGF亚型(VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C和VEGF-D)和神经纤毛蛋白-1(VEGF的共同受体)，这些标记在小型探索中取得了可喜的成果，但在较大的独立队列中的验证失败了，暂时无指导治疗效果预测的贝伐珠单抗标志物[5]。

    DNA错配修复(mismatch repair,MMR)通过纠正DNA复制错误来维持基因组的稳定性。林奇综合征患者MMR基因的胚系突变占结肠肿瘤的2%～4%[6]，而在结直肠癌的患者当中，有19%的患者发生基因的自然修饰(如甲基化)[7]。这些表现可导致MMR蛋白缺乏(mismatch repair-deficient,dMMR)和微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)。dMMR是判断II～III期CRC预后并决定II期结肠癌患者是否接受辅助化疗的重要生物标志物[8]。dMMR转移性结直肠癌数量少且类型复杂，化疗不敏感，预后较MMR无缺失 (mismatch repair-proficient,pMMR) 的患者差[9]，dMMR也是PD-1单抗治疗mCRC有效的重要预测因子[10]。 NSABP-C08[11]研究虽然没有达到主要研究终点，但其探索性研究结果提示，在II～III期CRC辅助治疗中，dMMR亚组应用贝伐珠单抗联合化疗比单纯化疗显著延长OS (Pinteraction=0.02) ......