刘媛媛 综述，王建功 审校

    063000河北 唐山， 唐山市人民医院 肿瘤综合治疗一科

    肺癌是世界范围内患病人数及癌症相关死亡人数最多的癌种[1]。最新的统计数据显示，我国肺癌在所有癌症中发病率居首位，且发病率逐渐升高[2]。多个大型研究(如IPASS、NEJ002、OPTIMAL、LUX-Lung3和LUX-Lung6等)使得第一、二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)成为一线治疗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)敏感突变型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的标准药物，但最终仍不可避免地出现耐药问题，其中T790M突变是发生频率最高也是研究最多的耐药突变，针对此突变研制出以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKIs。AURA3研究[3-4]结果显示奥希替尼二线治疗获得性T790M突变的患者，其无进展生存期(progression-free survival,PFS)对比传统含铂双药治疗为10.1个月vs4.4个月，总生存期(overall survival,OS)为26.8个月vs22.5个月。而FLURA Ⅲ期研究[5-6]结果显示奥希替尼一线治疗对比标准一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)治疗局部晚期或转移性EGFR突变型NSCLC，其PFS显著延长 (18.9个月vs10.2个月)，OS则为38.6个月vs31.8个月。虽然研究数据显示出了奥希替尼的优越性，但最终也仍无可避免地出现耐药问题。

    近年来出现的第三代EGFR-TKIs数量较多，如：Nazartinib(EGF816)，Olmutinib(HM61713)，Naquotinib(ASP8273)，Osimertinib(奥希替尼)，WZ4002, Roceletinib等，但被FDA及国家药品监督管理局双批准的只有奥希替尼。且WZ4002和Roceletinib是目前基本上已经处于完全终止申报程序的EGFR-TKIs，故本文主要以奥希替尼为第三代EGFR-TKIs代表性药物进行相关综述。EGFR-TKIs的耐药机制十分复杂，具有显著的瘤间和瘤内异质性，大体分为EGFR相关性耐药机制：EGFR再突变、T790M减少或缺失、EGFR扩增;EGFR非相关性耐药机制：间质表皮转化(mesenchymal-epithelial transition,MET)、人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2,HER2) 扩增、RAS突变、BRAF突变、磷酸酰肌醇-3-激酶突变、磷酸酶和张力蛋白类似物 (phosphatase and tensin homolog,PTEN) 缺失、成纤维细胞生长因子受体 (fibroblast growth factor receptor,FGFR) 通路异常、细胞表型转化、细胞周期基因改变、致癌基因融合、Bcl-2样蛋白11缺失多态性、极光激酶A(aurora kinase A,AURKA)的激活、Src通路激活与整合素、AXL的激活、氧化供能途径的改变、肝配蛋白A型受体2 (EPH receptor A2,EPHA2) 过表达等 ......