彭宇，姚定康

    200003 上海，海军军医大学附属长征医院 消化内科

    嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)免疫疗法是一种改良的T细胞免疫治疗术，是将抗体对抗原的高特异性与T细胞对靶肿瘤的细胞毒性相结合的一种方法。嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)的基本结构为胞外抗原识别结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域[1]，胞外抗原识别结构域是识别肿瘤相关抗原或肿瘤特异性抗原的单链可变区(single-chain variable fragment，scFv)，scFv通过铰链区、跨膜区与胞内信号转导通路相连，当T细胞识别肿瘤抗原后，scFv段与肿瘤抗原结合可直接激活并启动T细胞杀伤机制。这种CAR结构使T细胞越过主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex,MHC)提呈机制直接识别肿瘤细胞，避免了由于MHC分子的限制和MHC分子表达下调引起的肿瘤免疫逃逸问题[2]；且MHC只能提呈蛋白质片段，而CAR得益于其抗原抗体机制还可识别细胞表面的多糖以及脂类蛋白；CAR-T细胞回输到体内识别肿瘤并激活后可稳定增殖以形成持续杀伤力，并通过释放细胞因子等方式召集其他免疫细胞协同作战。这些性质使得CAR-T疗法与单抗以及小分子靶向药物等血药浓度会随时间下降的治疗方式相比，具有明显的优势。本文将对CAR-T的发展以及在消化系统肿瘤中的进展做一个较为详尽的介绍，旨在为CAR-T未来的发展方向及在消化系统肿瘤的临床应用提供参考。

    1 CAR-T疗法的发展

    CAR-T疗法目前已发展至第四代，第一代CAR仅有scFv和一个CD3ζ胞内信号域，由于缺少必要的共刺激信号，在体内扩增能力有限;第二代增加了一个共刺激信号CD28或4-1BB;第三代则包含两个共刺激信号，一个是CD28或4-1BB，另一个为OX40、DAP-10或ICOS，使得 CAR-T 细胞在体内持久稳定扩增并且分泌细胞因子增加从而有效杀伤癌细胞;第四代CAR-T细胞又被称为TRUCK T细胞(T-cells redirected for universal cytokine killing )，新加入的细胞因子序列使CAR-T细胞在肿瘤区域分泌特定的细胞因子，增强了抗肿瘤免疫反应，开启了CAR-T疗法应用于实体肿瘤的新思路。

    2 CAR-T疗法在消化系统肿瘤中的研究

    2.1 肝癌

    迄今为止 ......