钱莹, 毕清

    650000 昆明,昆明医科大学 基础医学院(钱莹); 650118 昆明，云南省肿瘤医院 内三科(毕清)

    肺癌作为多因素共同参与的一类复杂性疾病，其病因及发病机制尚不完全明确。肺癌的发生发展涉及多因素作用、多步骤形成。随着分子检测技术的进步，发现肺癌的发生发展还涉及基因的表达与调控[1-2]。除了环境因素，个人的遗传易感性也是致病的重要原因。在特定人群、生活方式、周围生存环境的作用下，研究基因的表达突变对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的靶向治疗具有不可替代的作用[3-5]。

    由于化疗的细胞毒性，以及其对肿瘤细胞的选择性抑制作用不强，患者的化疗疗效和毒副作用具有较大的个体差异性。靶向药物治疗具有选择性较强、毒性谱相对较窄、毒性反应相对较轻等特点，但随着药物的治疗剂量及治疗时间的增加，耐药成了靶向药物需要攻克的难题[6]。

    RAS基因作为一类原癌基因，编码高度同源的G蛋白，调控细胞的生长增殖、黏附分化、存活凋亡以及细胞骨架重排等过程[7]。RAS基因曾被认为是“不可成药”的靶点[8]。针对RAS基因突变的靶向治疗药物，对NSCLC的预后及生存的影响一直存有争议。本文对RAS基因突变的NSCLC的治疗疗效及生存分析等相关研究进展进行综述，以期为这类疾病的临床治疗、预后分析及科研提供更多的帮助。

    1 RAS基因概述

    RAS基因作为细胞原癌基因，是致癌物重要的攻击位点，与肿瘤的形成密切相关。其激活往往会导致细胞生长失控而发生癌变[8]。RAS基因主要通过以下途径发生激活：点突变、DNA重排、启动子或增强子植入、基因扩增和基因结构变化等。RAS蛋白通过与GDP、GTP的结合，在失活和激活状态之间转变，激活时形成能量的堆积，导致恶性细胞增殖的过程[8]。RAS基因是一种活化后参与肿瘤形成的细胞原癌基因，由3个密切相关的基因组成，即H-RAS、K-RAS、N-RAS,分别定位于人类11号、12号和1号染色体上。突变的RAS基因能将其转化为恶性表型。K-RAS可通过点突变而激活，导致异常的信号传导[9-10]，引起细胞增殖。

    RAS蛋白分子量约21 kDa，又称P21蛋白，活化后的表达产物为P21RAS蛋白，本质为膜相关的G蛋白，具有内在的GTP酶活性。RAS蛋白通常以两种状态存在，活化状态与GTP结合；失活状态时结合GDP。在正常细胞生长发育的过程中，绝大部分的RAS蛋白与GDP结合，呈现出非活性状态；当受到外界刺激时，RAS蛋白与GDP分离 ......