王继贵

    (中南大学湘雅二医院，湖南长沙 410011)

    环氧化酶(cyclooxygenase，COX)有两个异构体，即环氧化酶1(COX-1)和环氧化酶-2(COX-2)，前者又称为前列腺素内过氧化物合酶-1(Prostaglandin endoperoxide synthase-1，PGES-1)，后者又叫前列腺素内过氧化物合酶-2(PGES-2)。COX-1mRNA及蛋白质在正常生理情况下大多数组织中都可发现；而COX-2mRNA在正常组织中水平很低或不可检出，其蛋白质在所有正常组织中都是不可检出的[1]。大量的实验和临床证据支持COX-2在肿瘤发生中起着关键性的作用。临床和流行病学的资料表明，COX-2的异常表达在某些实体肿瘤和血液学恶性肿瘤时，同不利的临床后果有关联。COX-2严重地影响肿瘤发生的所有阶段，从肿瘤起始到肿瘤的进展以及肿瘤细胞的扩散，都与COX-2有关。本文简要述及COX-2的生化特性以及它促进肿瘤发生的机制。

    1 COX-2的生化特性

    COX-2基因定位于1号染色体(1q25.2-q25.3)，其结构与COX-1有60%同源性。COX-2基因大约长8.3kb，由10个外显子和9个内含子组成。COX-2基因编码一种同型二聚体蛋白质，大小为604个氨基酸，在结构和酶促活性方面高度类似于COX-1。X-线结晶学分析显示在COX-2单体的N-末端和C-末端内存在几个功能域，它调节COX-2的细胞定位、在膜上的泊位以及催化活性[2]。COX-2在细胞内主要定位于内质网(ER)腔内及核被膜内，在肿瘤细胞中，COX-2定位于线粒体和脂质体中[3]。

    花生四烯酸，一种20-碳链的多不饱和脂肪酸，它在5、8、11和14的位置含有四个顺位双键，是COX-2的主要基质，其他多不饱和脂肪酸衍生物，它们在8、11和14位置含有顺位双键，能够用作COX-2的基质，包括2-花生四酰基甘油、花生四酰基乙醇胺及羟基花生四烯酸。除利用脂质基质外，COX-2能代谢许多外源性化学物质，包括饮食的、职业的及环境的致癌物[4]。这些化合物通过COX-2的过氧化物酶活性转化成高反应性分子，它们同细胞DNA相互作用，产生碱性加成物，导致癌基因激活或肿瘤抑制物抑制。外源性化学物依赖于COX-2代谢物的转化，显示在某些肿瘤疾病中起着重要的致瘤作用，包括结肠癌和膀胱癌。

    2 在实体瘤及血液学恶性肿瘤时COX-2过表达

    除精囊、肾和脑的某些区域外，正常组织在基础情况时显示COX-2表达低或不可检出 ......