余方友

    (温州医学院附属第一医院检验科，浙江温州 325000)

    氨基糖苷类抗生素可以治疗革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌引起的感染，由于氨基糖苷类抗生素具有耳和肾毒性，在临床上的应用受到一定的限制。氨基糖苷类抗生素具有浓度依赖性快速杀菌作用、与β-内酰胺类抗菌药物可产生协同作用、细菌的耐药率低、抗生素后效应较长等优点，它仍是目前临床常用的药物，广泛用于治疗革兰阴性杆菌所致的严重感染。在治疗严重感染时，特别是由多重耐药菌株引起的严重感染时，单独使用氨基糖苷类抗生素治疗时可能疗效不佳，常需联合应用其他对革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药物，如第三代头孢菌素及氟喹诺酮类药物等。

    氨基糖苷类抗生素的使用同样面临着耐药问题，近年来，细菌对氨基糖苷类抗生素的耐药率不断上升。细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药的机制主要由细菌产生氨基糖苷类药物钝化酶引起，如N-乙酰基转移酶、O-磷酸转移酶及O-腺苷转移酶[1-4]。氨基糖苷类抗生素修饰酶能够催化氨基糖苷抗生素的氨基或羟基共价修饰，导致氨基糖苷类抗生素与核糖体的结合减少从而导致耐药。这些修饰酶通常只作用一种或几种结构类似的抗生素，不能灭活所有的氨基糖苷类抗生素，如阿米卡星[4]。近年来，发现一类质粒介导的16S rRNA甲基化酶，该酶能够保护细菌的30S核糖体16S rRNA不被氨基糖苷类抗生素结合，造成对包括阿贝卡星在内的所有氨基糖苷类抗生素耐药，并且为高水平耐药[5-8]。本文就16S rRNA甲基化酶导致的氨基糖苷类抗生素高水平耐药机制的研究进展进行综述。

    1 16S rRNA甲基化酶的作用机制

    近年来，革兰阴性杆菌的核糖体16S rRNA的甲基化已成为一种对氨基糖苷类抗生素产生耐药的新机制。革兰阴性杆菌的核糖体30S亚基的甲基化是由新发现的16S rRNA甲基化酶所导致，该酶类似于产氨基糖苷类抗生素的放线菌产生的物质。16S rRNA甲基化酶导致革兰阴性杆菌对目前临床上使用的氨基糖苷类抗生素高水平耐药，该酶的编码基因通常位于可转移的质粒上，具有进行水平播散的潜力，导致携带16S rRNA甲基化酶基因的菌株在全世界范围内快速传播，给临床治疗造成非常大的困难。16S rRNA甲基化酶特异性地结合核糖体30S亚基氨基酸位点 (A位)，从而干扰蛋白质的合成。

    氨基糖苷类抗生素是由放线菌产生，如链霉菌和小单孢菌属。这些放线菌对氨基糖苷类抗生素具有天然的抗药性[9]。在许多情况下，这种抗药性的形成是由于核糖体蛋白对16S rRNA基因的A位点上特定核苷酸进行甲基化 ......