王婉懿 王悦芬

    糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的严重微血管并发症，中国糖尿病患者中20%～40%合并DN，是导致慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)及终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)的首要原因[1]。研究表明，足细胞损伤是引起蛋白尿和肾小球硬化的关键因素，在DN的发生和发展中起重要作用[2]。足细胞上皮间质转分化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)是指上皮细胞失去其标志性的表型特征，转化为具有间充质表型细胞的过程，伴随细胞形态的改变和上皮细胞功能的缺失。主要表现为足细胞标记蛋白如Nephrin、ZO-1、podocin、P-cadherin等表达下调；间充质细胞表型标志物如desmin、α-SMA、FSP-1、纤连蛋白(fibronectin)、I型胶原(collagen I)、N-cadherin、波形蛋白(vimentin)及转化因子(如Snail、MMP-3、MMP-9)等表达上调[3-4]。现将与糖尿病肾病EMT相关的7条信号通路进行综述(如图1)。

    1 中药干预TGF-β信号通路治疗DN的机制研究回顾

    转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)主要依靠以Smads和丝裂原活化蛋白激酶为主的信号通路发挥其生物功能。非活性状态下，TGF-β1与TGF-β1结合蛋白非共价结合。当受到理化因素刺激时，TGF-β配体、TGF-β II型受体二聚体和TGF-β I型受体二聚体结合形成复合物，对TGF-β-I型受体的GS结构域和丝/苏氨酸残基磷酸化，形成TβR-II-TGF-β1-TβR-I异源三聚体，引起下游转录因子Smad2和Smad3的磷酸化[5]。磷酸化的Smad2/3与Smad4结合并易位到核中与靶基因结合[6]。Smads的核易位还可上调细胞核内结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)的转录，可能是导致机体内所有组织器官纤维化的关键因子。

    图1 糖尿病肾病足细胞EMT相关信号通路传递过程

    研究表明，高糖等刺激因素可引起足细胞TGF-β、Smd2/3水平上调 ......