白藜芦醇抗肿瘤作用的研究
[关键词] 白藜芦醇；抗肿瘤；研究
白藜芦醇(Resveratrol，Res)是1940年在毛叶藜芦(Veratrum grandiflorum)根部首次发现的，化学名为3，5，4'-三羟基二苯乙烯，分子式Cl4Hl2O3，分子量128.25，属非黄酮类多酚化合物。白藜芦醇的抗氧化抗肿瘤作用已经成为近年的研究热点,本文就白藜芦醇的抗肿瘤作用进行综述。
1. 抑制肿瘤细胞增殖
1.1 抑制肿瘤细胞的DNA合成
Fontecave等[1]研究表明白藜芦醇对大鼠肥大细胞瘤细胞株P815和人髓性白血病细胞株K562都有很强的抑制DNA合成的能力，其可能机制是由于白藜芦醇通过清除小蛋白RNA还原酶的酪氨酰基来抑制RNA还原酶的活性。
1.2 阻滞细胞周期
2001年Ahmad等[2]首先针对白藜芦醇对细胞周期的作用进行了研究.结果显示；白藜芦醇可使人上皮样癌细胞(A431)停顿于S期。进一步分析表明，白藜芦醇能以剂量和时间依赖方式诱导Cdk抑制蛋白WAF1/P21的产生，并减少Cyclin D1，D2，E和Cdk2，4，6蛋白的表达.同时还可减低Cdk的活性，并认为此过程不可逆。2002年Delmas等 [3]报道白藜芦醇对结肠癌细胞株SW480有明显抑制作用，发现白藜芦醇增加了细胞周期蛋白cyclinA和B1，细胞周期蛋白依赖激酶Cdk1，Cdk2的含量，并促进了Cdk1的磷酸化，引起细胞周期检校点(S-G2)的阻滞。
1.3 干预细胞增殖相关的信号传导通路
研究发现，白藜芦醇主要通过抑制AP-l，NF-κB的活化来抑制细胞增殖，还发现白藜芦醇对白介素、EGF以及VEGF等相关产物的调节也都与抑制AP-1或NF-κB因子调控信号激酶的信号传导通路有关[4]。
1.4 抑制端粒酶
端粒(telomere)是染色体末端由DNA与调节蛋白组成的特殊复合体，具有防止染色体末端降解、融合而起到保护染色体完整性、维持细胞稳定性的作用。随着细胞的每一次分裂，端粒DNA不断丢失而缩短，当其缩短到一定长度，可触发某种信号，使细胞退出细胞周期而死亡。端粒酶(telomerase)则是一种核糖蛋白体酶，具有逆转录酶的活性，能以自身的RNA 为模板，合成端粒DNA 并加到染色体末端，使缩短的端粒得以延长，从而恢复端粒功能，导致细胞永生化。85%的肿瘤细胞具有端粒酶的活性，从而导致肿瘤细胞永生化。目前的研究表明，白藜芦醇可以使肿瘤细胞的端粒酶活性明显下降，并且会随着白藜芦醇浓度的增加而加强。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡
2.1 通过P53基因触发凋亡
P53基因是人类肿瘤细胞中突变率最高的基因,野生型P53是一种肿瘤抑制基因,能抑制细胞恶变。Huang等[5]最早发现白藜芦醇能诱导野生型P53基因的细胞系的凋亡，对P53缺失的细胞没有类似反应。然而，许多学者在结肠癌HCT116，乳腺癌MCF-7等细胞株中也观察到了P53非依赖的致凋亡现象。可见，白藜芦醇诱导肿瘤细胞发生凋亡是否通过P53依赖机制，学术界还存在着争议。
2.2 通过bcl-2家族诱导肿瘤细胞凋亡
Bcl-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，其表达的蛋白质Bcl-2最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2而得名。Nakagawa等[6]报道高剂量白藜芦醇(≥44/μmol/L)可增加人乳腺癌细胞株KPL-1， MCF-7(雌激素受体阳性)及MKL-F(雌激素受体阴性)的Bax及Bak蛋白的表达，同时减少bcl-x蛋白表达并激活caspase 3进而导致细胞凋亡。在后期白藜芦醇对食管癌细胞株，胃癌细胞株等的研究中均发现了bcl-2表达的减少及Bax表达的增加。由此可见bcl-2/Bax途径是白藜芦醇诱导肿瘤细胞发生凋亡的重要途径。
2.3 通过线粒体介导肿瘤细胞凋亡
早有报道，白藜芦醇作用于淋巴细胞性白血病，线粒体膜损伤，从而激活caspase 3导致凋亡。
综上所述，白藜芦醇作为一种广泛存在于自然界的天然植物抗毒素，它可以作为一种化学防癌剂抑制肿瘤的发生，又可以作为一种化学治疗剂，来抑制肿瘤细胞增殖，促使其凋亡。但直到现在其抗肿瘤的具体机制仍不十分清楚。现有研究表明，白藜芦醇抗肿瘤机制复杂多样。总之，对于这种理想的抗肿瘤制剂尚需深入研究，为将来应用于临床提供依据。
参考文献
[1]Fontecave M,Lepoivre M,Elleingand E,et a1.Resveratrol，a remarkabal inhibitor of ribonuceotide reductase[J].FEBS Lett,1998,421(3):277-279.
[2]Ahmad N,Adnami VM,A faq F,et a1.Resveratrol cavses WAFl/P21-mediate G (1)-phase arrest of cell induction of apoptosis in human epidermoid carcinoma A431 cells[J].Clin Cancer Res,2001,(5)：1466-1473.
[3]Delmas D,Jannin B,Malki M C,et a1.Inhibitory effect of resveratrol on the proliferation of human and rat hepatic derived cell lines[J],Oncol Rep,2000,7(4):847-852.
[4]巫志峰,赵瑞芝.白藜芦醇的抗肿瘤药理作用研究新进展[J].中南药学.2004.2(3):167-169.
[5] Huang C,Ma W Y.Resveratrol suppresses cell transformation and induces apoptosisthrougha P53 depedent pathway[J].Carcinogegesis,1999,20(2):237-242.
[6] Nakagawa H,Kiyozuka Y,U emura,et a1.Resveratrol inhibits human breast cancer cell growth and may mitigate the effect of linoleic acid，a protent breast cancer cell stimulator[J]. Cancer Res Clin Oncol,2001,127(4):258-264.
(收稿日期：2008-11-03), http://www.100md.com(潘伶俐)
白藜芦醇(Resveratrol，Res)是1940年在毛叶藜芦(Veratrum grandiflorum)根部首次发现的，化学名为3，5，4'-三羟基二苯乙烯，分子式Cl4Hl2O3，分子量128.25，属非黄酮类多酚化合物。白藜芦醇的抗氧化抗肿瘤作用已经成为近年的研究热点,本文就白藜芦醇的抗肿瘤作用进行综述。
1. 抑制肿瘤细胞增殖
1.1 抑制肿瘤细胞的DNA合成
Fontecave等[1]研究表明白藜芦醇对大鼠肥大细胞瘤细胞株P815和人髓性白血病细胞株K562都有很强的抑制DNA合成的能力，其可能机制是由于白藜芦醇通过清除小蛋白RNA还原酶的酪氨酰基来抑制RNA还原酶的活性。
1.2 阻滞细胞周期
2001年Ahmad等[2]首先针对白藜芦醇对细胞周期的作用进行了研究.结果显示；白藜芦醇可使人上皮样癌细胞(A431)停顿于S期。进一步分析表明，白藜芦醇能以剂量和时间依赖方式诱导Cdk抑制蛋白WAF1/P21的产生，并减少Cyclin D1，D2，E和Cdk2，4，6蛋白的表达.同时还可减低Cdk的活性，并认为此过程不可逆。2002年Delmas等 [3]报道白藜芦醇对结肠癌细胞株SW480有明显抑制作用，发现白藜芦醇增加了细胞周期蛋白cyclinA和B1，细胞周期蛋白依赖激酶Cdk1，Cdk2的含量，并促进了Cdk1的磷酸化，引起细胞周期检校点(S-G2)的阻滞。
1.3 干预细胞增殖相关的信号传导通路
研究发现，白藜芦醇主要通过抑制AP-l，NF-κB的活化来抑制细胞增殖，还发现白藜芦醇对白介素、EGF以及VEGF等相关产物的调节也都与抑制AP-1或NF-κB因子调控信号激酶的信号传导通路有关[4]。
1.4 抑制端粒酶
端粒(telomere)是染色体末端由DNA与调节蛋白组成的特殊复合体，具有防止染色体末端降解、融合而起到保护染色体完整性、维持细胞稳定性的作用。随着细胞的每一次分裂，端粒DNA不断丢失而缩短，当其缩短到一定长度，可触发某种信号，使细胞退出细胞周期而死亡。端粒酶(telomerase)则是一种核糖蛋白体酶，具有逆转录酶的活性，能以自身的RNA 为模板，合成端粒DNA 并加到染色体末端，使缩短的端粒得以延长，从而恢复端粒功能，导致细胞永生化。85%的肿瘤细胞具有端粒酶的活性，从而导致肿瘤细胞永生化。目前的研究表明，白藜芦醇可以使肿瘤细胞的端粒酶活性明显下降，并且会随着白藜芦醇浓度的增加而加强。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡
2.1 通过P53基因触发凋亡
P53基因是人类肿瘤细胞中突变率最高的基因,野生型P53是一种肿瘤抑制基因,能抑制细胞恶变。Huang等[5]最早发现白藜芦醇能诱导野生型P53基因的细胞系的凋亡，对P53缺失的细胞没有类似反应。然而，许多学者在结肠癌HCT116，乳腺癌MCF-7等细胞株中也观察到了P53非依赖的致凋亡现象。可见，白藜芦醇诱导肿瘤细胞发生凋亡是否通过P53依赖机制，学术界还存在着争议。
2.2 通过bcl-2家族诱导肿瘤细胞凋亡
Bcl-2基因是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，其表达的蛋白质Bcl-2最初发现于B-淋巴细胞瘤/白血病-2而得名。Nakagawa等[6]报道高剂量白藜芦醇(≥44/μmol/L)可增加人乳腺癌细胞株KPL-1， MCF-7(雌激素受体阳性)及MKL-F(雌激素受体阴性)的Bax及Bak蛋白的表达，同时减少bcl-x蛋白表达并激活caspase 3进而导致细胞凋亡。在后期白藜芦醇对食管癌细胞株，胃癌细胞株等的研究中均发现了bcl-2表达的减少及Bax表达的增加。由此可见bcl-2/Bax途径是白藜芦醇诱导肿瘤细胞发生凋亡的重要途径。
2.3 通过线粒体介导肿瘤细胞凋亡
早有报道，白藜芦醇作用于淋巴细胞性白血病，线粒体膜损伤，从而激活caspase 3导致凋亡。
综上所述，白藜芦醇作为一种广泛存在于自然界的天然植物抗毒素，它可以作为一种化学防癌剂抑制肿瘤的发生，又可以作为一种化学治疗剂，来抑制肿瘤细胞增殖，促使其凋亡。但直到现在其抗肿瘤的具体机制仍不十分清楚。现有研究表明，白藜芦醇抗肿瘤机制复杂多样。总之，对于这种理想的抗肿瘤制剂尚需深入研究，为将来应用于临床提供依据。
参考文献
[1]Fontecave M,Lepoivre M,Elleingand E,et a1.Resveratrol，a remarkabal inhibitor of ribonuceotide reductase[J].FEBS Lett,1998,421(3):277-279.
[2]Ahmad N,Adnami VM,A faq F,et a1.Resveratrol cavses WAFl/P21-mediate G (1)-phase arrest of cell induction of apoptosis in human epidermoid carcinoma A431 cells[J].Clin Cancer Res,2001,(5)：1466-1473.
[3]Delmas D,Jannin B,Malki M C,et a1.Inhibitory effect of resveratrol on the proliferation of human and rat hepatic derived cell lines[J],Oncol Rep,2000,7(4):847-852.
[4]巫志峰,赵瑞芝.白藜芦醇的抗肿瘤药理作用研究新进展[J].中南药学.2004.2(3):167-169.
[5] Huang C,Ma W Y.Resveratrol suppresses cell transformation and induces apoptosisthrougha P53 depedent pathway[J].Carcinogegesis,1999,20(2):237-242.
[6] Nakagawa H,Kiyozuka Y,U emura,et a1.Resveratrol inhibits human breast cancer cell growth and may mitigate the effect of linoleic acid，a protent breast cancer cell stimulator[J]. Cancer Res Clin Oncol,2001,127(4):258-264.
(收稿日期：2008-11-03), http://www.100md.com(潘伶俐)