细胞因子类药物的临床应用
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[摘要]细胞因子(eytokine)是由机体免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的具有多种生物活性的小分子蛋白质物质的统称。近20年来，国内外利用基因工程技术生产的重组细胞因子作为生物应答调节剂(BRM)治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，成为新一代的药物。本文综述了各类细胞因子的生物学作用及临床应用。
[关键词]细胞因子；药物；临应应用
[中图分类号]R961
[文献标识码]B
[文章编号]1674-4721(2009)03(b)-044-02
细胞因子(cytokine)是由机体免疫细胞和非免疫细胞合成和分泌的具有多种生物活性的小分子蛋白质物质的统称，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。其主要生物学活性有：①免疫应答的调节剂。②细胞凋零的诱导剂。③造血细胞刺激剂。④炎症反应的促进剂。⑤参与非免疫系统的一些功能。如促进新生血管形成；降低血胆固醇，刺激破骨细胞、软骨细胞的生长；促进肝细胞产生急性期蛋白等。目前，利用基因工程技术生产的重组细胞因子作为生物应答调节剂(BRM)治疗肿瘤、造血障碍、感染等已收到良好的疗效，并且细胞因子为人体自身成分，可调节机体的生理过程和提高免疫功能，低剂量即可发挥作用，因而疗效显著，副作用小，是一种全新的生物制剂，已成为某些疑难病症不可缺少的治疗手段。
1白细胞介素
白细胞介素(IL)最初指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的一些细胞因子，并以阿拉伯数字排列，如IL-1，IL-2，IL-3，后来发现IL亦可由其他细胞产生，也可作用于其他细胞。迄今已正式命名到IL-30。IL已开始用于临床和即将用于临床的有：
1.1 IL-2
在体内，IL-2是参入免疫应答的重要细胞因子，并参与炎症反应、抗肿瘤反应和移植排斥反应。IL-2是I临床应用最成熟的一种白细胞介素。目前多将1L-2与LAD/TIL合用治疗实体肿瘤，对肾细胞癌、黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌有显著的疗效，应用IL-2(或与干扰素合用)治疗感染疾病亦取得了一定疗效。
1.2IL-3
IL-3的主要作用是促进多谱系造血干细胞增殖、分化、成熟，并形成集落；增强不同靶细胞的功能。在临床上对肿瘤患者的骨髓功能低下、再障性贫血、骨髓增生不良综合征及骨髓移植病人等具有较好的恢复造血的功能。目前主要试用于原发性或继发性骨髓造血功能衰竭患者的中性粒细胞或血小板减少症。
1.3 IL-11
IL-11主要功能是刺激骨髓造血干细胞增殖、成熟、形成集落；刺激依赖于T细胞的抗体形成B细胞的发育：协同IL-3促进多系祖细胞扩增和分化，刺激IL-6依赖的浆细胞瘤细胞增殖；作为脂肪产生抑制因子，可抑制脂肪细胞分化。重组IL-11主要用于多种情况引起的血小板减少症：用于实体瘤、非髓性白血病化疗后Ⅲ、Ⅳ度血小板减少症的治疗，同时有白细胞减少症的病人必要时可合并使用重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)。
1.4 IL-18
IL-18具有多样生物学活性：参与机体抗感染免疫，参与炎症反应，参与抗瘤效应及缓解慢性移植抗宿主病。目前IL-18正在进行抗肿瘤、抗过敏、抗病毒、抗结核分枝杆菌及抗自身免疫等疾病的临床试验。
1.5 IL-21
IL-21是IL-2细胞因子家族成员之一，通过诱导或增强自然免疫与适应性免疫反应，在机体防御肿瘤机制中发挥重要作用。美国以进展肾细胞癌患者和恶性黑色素瘤患者作为研究对象进行了I期临床试验研究，提示IL-21用于人体肿瘤疾患的治疗可能是安全的。
1.6其他
处于临床试验阶段的细胞因子还有IL-1、IL-4、IL-6等，临床试验主要在抗肿瘤治疗、炎症、自身免疫系统疾病等方面。
2集落刺激因子
集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)是指能够刺激多功能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。根据它们的作用范围，分别命名为粒细胞CSF(G-CSF)、巨噬细胞CSF(M-CSF)、粒细胞和巨噬细胞CSF(GM-CSF)和多集落刺激因子(multi-CSF)、红细胞生成素(EPO)、干细胞生长因子(SCF)等。
2.1 GM-CSF、G-CSF和M-CSF
GM-CSF的生物学作用是刺激造血祖细胞和急慢性髓样白血病细胞增殖；促进粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞增殖和分化，增强其杀菌、抗寄生虫及抗肿瘤作用；增强粒细胞吞噬活性，并上调其黏附分子表达；趋化粒细胞及单核细胞。M GSF的生物学作用是促使髓前体细胞发育为单核一吞噬细胞：激活成熟单核一吞噬细胞；通过促进单核一吞噬细胞增殖、活化而参与炎症反应。G-CSF可进入循环，发挥全身作用，刺激骨髓内中性粒细胞前体细胞(如成髓细胞、早幼粒细胞)增殖及分化；在外周促进成熟中性粒细胞的功能。目前主要应用GM-CSF、G-CSF和M-CSF治疗各种原因引起的白细胞和粒细胞低下患者。例如与化疗药物合用治疗肿瘤可以降低化疗后粒细胞减少程度，使粒细胞的数量和功能尽快回升并能提高机体对化疗药物的耐受剂量，从而提高治疗肿瘤的效果。对再生障碍性贫血和MDS亦有肯定疗效，用于骨髓移植后可使中性粒细胞尽快恢复。降低感染率。
2.2EPO
EPO能刺激骨髓内红细胞样前体细胞产生红细胞样集落形成单位(CFU-E)和红细胞样爆发形成单位(BFU-E)，使红细胞样前体细胞增殖分化为成熟红细胞。EPO在人体内90%由肾小球基膜外侧肾小管周围毛细血管的内皮细胞产生，因此EPO在治疗肾性贫血取得了非常显著的疗效。
3干扰素
干扰素(inteffemn，IFN)是最先发现的细胞因子，可抵抗病毒的感染，干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。根据来源和结构可将IFN分为IFN-α、IFN-β、IFN-γ。IFN主要生物学作用是：抑制病毒复制、抗寄生虫；抑制多种细胞增殖：参与免疫调节和抗肿瘤。不同型别的IFN各有其独特的性质和生物学活性，其临床适应证和疗效有所不同。IFN-α主要用于治疗病毒性感染和肿瘤。IFN-α对于病毒性肝炎(主要是慢性活动性肝炎)、疱疹性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎等有较好疗效。IFN-α对于血液系统恶性疾病，如毛细胞白血病(有效率达80%以上)等疗效较显著，但对实体肿瘤的疗效较差。虽然IFN-γ的免疫调节作用强于IFN-α，但其治疗肿瘤的效果弱于IFN-α。目前应用IFN-γ治疗类风湿关节炎、慢性肉芽肿瘤取得了一定疗效。IFN-β在复发型多发性硬化症的临床治疗方面取得了一定进展。
4肿瘤坏死因子
肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)是一类能直接造成肿瘤细胞凋亡的细胞因子。根据其来源和结构分为两种，即TNF-α和TNF-β。TNF具有广泛生物学活性。例如：参与炎性反应和免疫应答；抗肿瘤；参与内毒素性休克、动脉硬化、静脉血栓形成和脉管炎等病理过程。TNF由于其全身应用副作用严重且疗效差，目前多倾向于将其局部应用 ......
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