基因测序在β地中海贫血稀有突变患者产前诊断中的应用(2)
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2.2 B夫妇基因序列结果
筛查B夫妇的丈夫血常规未发现异常,但血红蛋白电泳发现有G带42.73%,反向点杂交显色未发现常见的17种β地中海贫血突变,基因测序结果为CD22 (GAA→GCA)/N,如图4。B孕妇血常规RBC 5.71×1012/L,MCV 71.6 fl,MCH 21.2 pg,MCHC 292 g/L,血红蛋白电泳发现有J带47.53%,反向点杂交显色未发现常见的17种β地中海贫血突变,基因测序结果为CD56 (GGC→GAC)/N,如图5。在提供遗传咨询后,于孕20周抽取脐血,基因测序结果发现胎儿未遗传父母的两种β地中海贫血基因突变。
3 讨论
地中海贫血是一组常染色体隐形遗传病。它是由于珠蛋白基因突变,使珠蛋白生物合成受阻、产量不足或缺如所致,导致慢性溶血或严重缺氧致死,是我国长江以南各省发病率最高、影响最大的遗传病之一[1]。常见有两种类型:α地中海贫血和β地中海贫血。由于目前对地中海贫血尚无有效的治疗方法,一般依赖频繁地输血和去铁治疗赖以维持生命,且一般在成年前夭折,因此加强婚前检查和产前检查、进行遗传咨询,为夫妇双方均为地中海贫血基因携带者的孕妇,在妊娠早期抽取羊水或脐血进行产前基因诊断,防止中、重型地中海贫血患儿的出生,减少杂合子胎儿的出生。是最有效的预防措施,可以提高人口素质、减轻家庭和社会精神和经济负担[2]。全世界已发现的β地中海贫血基因突变超过200种[3],我国已报道突变超过30种,我国常见地中海贫血基因突变23种,其中CD41-42(-TTCT)、IVS-Ⅱ-654(C→T)、CD17(A→T)、CD71-72(+A)、-28(A→G)、βE(GAG →AAG),占中国人β地中海贫血基因突变总数的80%以上[4-5]。现在一般以基于反向点杂交技术的基因芯片检测中国人常见的17种β地中海贫血基因突变,所以会有一定的漏诊率。而且β地中海贫血基因突变具有异质性,在不同的地区基因突变类型和所占的比例都有所不同[6]。因此,调查本地的基因突变类型和所占的比例,发现当地的稀有突变就显得非常重要。因为当一对夫妇中有一位携带常见的β地中海贫血基因突变,而其配偶携带稀有β地中海贫血基因突变时,由于常规的反向点杂交未发现这个稀有突变,因而错过了产前诊断,但这对夫妇却有四分之一的机会诞生中间型或重型的β地中海贫血患儿。
笔者在筛查中发现两对夫妇血常规改变或血红蛋白电泳有异常带,在反向点杂交显色除A丈夫为41-42杂合突变外其他未发现常见的17种β地中海贫血突变,进一步的基因测序发现,A孕妇、B丈夫和B孕妇为稀有β地中海贫血突变的杂合子。然后为A孕妇抽取羊水行产前诊断,基因测序结果表明胎儿为CD6(GAG→AAG)/N杂合突变,为轻型β地中海贫血。B孕妇抽取脐血行产前诊断,基因测序结果表明,没有遗传父母的两种稀有β地中海贫血基因突变,也没有发现其他突变,可以继续妊娠。对β球蛋白基因测序可以有效地发现稀有突变[7],并为携带稀有β地中海贫血突变的夫妇提供产前基因诊断,是常规地中海贫血产前基因诊断的一个重要补充手段,可减少漏诊率。
[参考文献]
[1]黄林环,方群,曾瑞萍,等.地中海贫血胎儿产前基因型诊断结果与血象特点的分析[J].中华儿科杂志,2006,44(10):760-763.
[2]Joel Zlotogora.Population programs for the detection of couples at risk for severe monogenic genetic diseases[J].Hum Genet,2009,126:247-253.
[3]Kalokairinou EM.The experience of beta-thalassaemia and its prevention in Cyprus[J] ......
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