转化生长因子β1与高血压及其靶器官损害的研究进展(2)
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2.2 TGF-β1的mRNA表达与高血压
TGF-β1可与RAS系统和内皮细胞相互作用,从而对血压产生影响。TGF-β1通过刺激肾近球细胞释放肾素,使血管紧张素(AngⅡ)形成增加,从而导致血压升高。而AngⅡ在体外可诱导血管中层平滑肌细胞(VSMC)中的TGF-β1基因表达,并通过其Ⅰ型受体、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、蛋白激酶C、p38MAPK、激活蛋白1的序贯活化上调TGF-β1的表达,并刺激TGF-β1转化为活性状态[6]。内皮素-1(ET-1)是体内最强的收缩血管因子。体外实验研究表明TGF-β1能刺激EC和VSMC中ET-1的mRNA表达。Gonzalez W等[7]在培养内皮细胞、血管平滑肌细胞和血管组织时发现,当在培养液中加入TGF -β1中和抗体时,ET-1的mRNA 表达明显减少。
3 TGF-β1与高血压血管重构
血管重构是原发性高血压病发生的病理生理基础之一。TGF-β1 可能是此过程中的保护性因子。TGF-β1直接刺激ECM合成,减少降解,同时诱导VSMC增生与肥大、刺激成纤维细胞增生和成纤维细胞向肌成纤维细胞表型的转化,引起高血压血管损伤部位血管重塑。
原位杂交实验显示受损的血管VSMC中TGF-β1的mRNA表达水平增高。Xu C等[8]通过研究血管损伤大鼠模型,发现主动脉血中TGF-β1mRNA与蛋白表达同步增多,同时观察到主动脉血管中的内皮细胞和血管平滑肌细胞显著增生,提示TGF-β1参与血管损伤后相关细胞的增殖与修复过程。在体外培养的鼠主动脉血管外膜成纤维细胞中检测到平滑肌标志物(alpha-SMA),表明这些细胞开始向肌成纤维细胞表型转化。在此过程中抑制PDE1A或蛋白激酶C(PKC)均可阻断TGF-β1介导的alpha-SMA表达,这表明成纤维细胞中自分泌的TGF-β1能通过PDE1A-PKC途径自诱导向肌成纤维细胞表型转化,并参与血管的重构[9]。
4 TGF-β1与高血压心肌损害
左室肥厚(LVH)和心肌纤维化(MF)是高血压左室重构的两个重要的病理表现。大量研究已经证明,长期的压力负荷、神经内分泌激素及其多种细胞因子在LVH和MF的形成中起了重要作用。其中TGF-β1在心肌细胞和心肌成纤维细胞均有表达,在左室重构过程中发挥重要作用,其机制为可以刺激心肌细胞合成新的收缩蛋白,使胚胎基因再度表达;刺激心肌成纤维细胞合成收缩蛋白,使成纤维细胞转变成心肌样细胞;调节细胞外基质蛋白,增加纤连蛋白、胶原和蛋白聚糖,通过降低胶原酶表达和增加蛋白酶抑制物水平而阻滞基质降解[10];促进整合素表达而增强细胞-基质相互作用。此外,TGF-β1还可作用于炎性细胞刺激单核细胞趋化蛋白-1等炎性因子的表达,增加ECM的沉积,引起心室肥厚[11-12]。
有研究显示[13],对高血压大鼠联合应用血管紧张素Ⅱ和抗氧化剂治疗4周后,心肌组织中TGF-β1的表达显著降低,提示心脏应激可以通过上调TGF-β1的表达促进心肌纤维化的发展。Kuwahara F等[14]研究发现,在压力负荷过高的大鼠模型中,TGF-β1对心肌纤维化和舒张功能不全的产生起着因果关系作用,并发现阻滞TGF-β1是抑制心肌纤维化一个新的治疗靶点。Pinto Y等[15]的研究显示,应用非特异性TGF-β1表达抑制剂曲尼司特和ARB能降低高血压大鼠心肌TGF-β1 mRNA 的表达,抑制心肌胶原合成,这提示TGF-β1与心肌肥厚可能有密切的关系。
5 总结与展望
TGF-β1在调节细胞增殖与分化、组织损伤与修复,刺激血管平滑肌细胞增殖、成纤维细胞的增生、ECM沉积的重要因子,在原发性高血压病的发展进程中起着重要作用。随着高血压的病情进展,血浆TGF-β1逐渐升高,同时对血管重构、心肌重塑等产生重要影响。TGF-β1与多种细胞因子、RAS系统及内皮细胞血管平滑肌细胞相互作用,目前已有研究结果表明血管紧张素转换酶抑制剂ACEI和AngⅡ受体阻断剂类药物能够降低TGF-β1的表达,因此对其作用机制进行进一步研究,并对其信号转导通路进行调控,寻找干预措施将是原发性高血压病治疗的新策略。
[参考文献]
[1]Gewaltig J,Mangasser-Stephan K,Gartung C,et al.Association of polymorphisms of the transforming growth factor-β1 gene with the rate of progression of HCV-induced liver fibrosis [J].Clin Chim Acta,2002,316(1):83-89.
[2]Goumans MJ,Liu Z, Dijke P.TGF-beta signaling in vascular biology and dysfunction[J].Cell Res,2009,19(1):116-127.
[3]Li B,Khanna A,SharmaV,et al.TGF-beta1 DNA polymorphisms, protein levels, and blood pressure[J] ......
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