塞来昔布联合维生素B6防治卡培他滨所致手足综合征的临床观察
[摘要] 目的:观察塞来昔布联合维生素B6防治卡培他滨所致手足综合征的疗效。方法:选择72例经病理学或细胞学确诊的大肠癌、胃癌、乳腺癌患者,分期为3～4期,karnofsky评分为70～100分,应用卡培他滨治疗。治疗组42例于化疗前1 d给予塞来昔布200 mg,po,bid,及维生素B6 100 mg,po,bid,至化疗结束;对照组30例仅给予维生素B6 100 mg,po,bid。结果:塞来昔布联合维生素B6治疗组手足综合征发生率为11.9%,反应轻,无Ⅲ度者;对照组手足综合征发生率为20.0%,其中Ⅲ度者占3.3%。治疗组手足综合征发生率明显低于对照组,差异有统计学意义(χ2=3.250,P<0.05)。结论:塞来昔布联合维生素B6防治卡培他滨所致手足综合征疗效确切,值得临床推广。
[关键词] 塞来昔布;维生素B6;卡培他滨;手足综合征
[中图分类号] R977.2 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721(2010)04(a)-039-02
, 百拇医药
卡培他滨是新一代口服细胞毒药物,口服给药方法简单,疗效肯定,患者容易接受,在结直肠癌、胃癌、乳腺癌中已得到广泛应用。根据长期的临床观察,在卡培他滨的副作用中,手足综合征(hand foot syndrome,HFS)严重影响了患者的治疗疗效。2008年9月～2010年9月在本科应用塞来昔布联合维生素B6防治卡培他滨所致手足综合征,现将结果总结如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
2008年9月～2010年9月在本科使用卡培他滨化疗的肿瘤患者72例,全部患者均为病理学或细胞学确诊的晚期乳腺癌、大肠癌及胃癌患者,karnofsky评分为70～100分,无严重心、肝、肾功能障碍等器质性疾病,估计生存时间在在3个月以上。随机分为治疗组和对照组。治疗组42例,男18例,女24例;年龄33~72岁,平均55.6岁;其中大肠癌21例,乳腺癌10例,胃癌11例。对照组30例,男16例,女14例;年龄26~76岁,平均57.1岁;其中大肠癌17例,乳腺癌8例,胃癌5例。两组患者在年龄、性别、病种、分期及构成比等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
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1.2 治疗方法
1.2.1 化疗方案入组患者给予卡培他滨治疗(单药组1 250 mg/m2,联合用药组1 000 mg/m2,po,bid,第1～14天早晚餐后30 min内服用,休息7 d,每21天重复。其中化疗后每3天复查血常规1次,每2周复查肝肾功能、心电图各1次,化疗后4周行影像学复查评价疗效。
1.2.2 预防HFS的具体方法治疗组:塞来昔布200 mg,po,bid及维生素B6 100 mg,po,bid至化疗结束;对照组30例仅给予维生素B6 100 mg,po,bid。
1.3 疗效观察指标
NCI的分级标准为目前最常用的,具体指标如下,Ⅰ度:轻微的皮肤改变或皮炎或感觉异常(如针刺感、烧灼感、麻木感),无痛性肿胀和(或)红斑,但不影响日常生活;Ⅱ度:在I度的基础上出现痛性肿胀和(或)红斑,对日常生活造成明显影响; Ⅲ度:溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛;无Ⅳ度毒性反应。
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1.4 统计学方法
应用χ2检验对两组结果进行比较,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组患者都发生不同程度的手足综合征。治疗组发生率为11.9%,其中Ⅰ度为7.1%、Ⅱ度为4.8%、Ⅲ度为0;对照组发生率为20.0%,其中Ⅰ度为10.0%、Ⅱ度为6.7%、Ⅲ度为3.3%,两组发生率和各分度之间比较,差异有统计学意义(P<0.01)。
3 讨论
卡培他滨是一种氟尿嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯,口服后在肝脏内经羧酸酯酶和胞昔脱氨酶代谢转移成5-脱氧氟尿苷,然后在肿瘤组织中具有活性的胸苷磷酸化酶的作用下转化为氟尿嘧啶,从而发挥抗肿瘤作用。肿瘤组织中的浓度较其他组织高,因而具有靶向性杀伤肿瘤细胞的作用,选择性杀伤肿瘤细胞,而对其他细胞的毒性较小,故而疗效较高,毒性作用较小[1]。卡培他滨口服给药,使用方便,其毒副作用较氟尿嘧啶轻,代替氟尿嘧啶单药治疗初治进展期胃癌疗效为24.0%～47.3%[2],联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌已经成为标准方案,在晚期乳腺癌的治疗中也取得较好的疗效[3]。但是在应用卡培他滨治疗过程中仍有不少患者出现不同程度的手足综合征,成为其剂量限制性的主要原因,并导致患者停药或减量,影响卡培他滨的疗效[4]。随着卡培他滨在肿瘤治疗中应用范围的不断扩大,预防、减少手足综合征的发生及降低其程度是长期用药的关键。
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卡培他滨导致HFS的发生机制至今仍未完全明确,可能的机制包括:①手和足部的外分泌腺体数量较多,在这些部位进行排泄的卡培他滨可能是造成HFS的原因;②由于皮肤胸苷磷酸化酶高表达和二氢嘧啶脱氢酶的低表达,导致卡培他滨代谢产物局部的蓄积;③手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高也可能造成HFS的发生。临床上如果出现Ⅱ度或Ⅲ度手足综合征,应中断使用卡培他滨,直至灰复正常或严重程度降至Ⅰ度。若发生过Ⅲ度及以上手足综合征的患者,再次使用卡培他滨时应降低剂量。HFS的组织学上结果显示:基底细胞层空泡变性,棘细胞层轻度水肿,角质细胞脱落,真皮乳突层水肿,淋巴细胞组织侵润,部分表皮与真皮分离。经常在真皮中发现血管周围侵润的淋巴细胞和嗜酸性细胞,故组织学上HFS没有特异性。基于HFS的病理表现,考虑是一种炎性反应,可能和环加氧酶(COX-2)的过表达有关[5]。Gressett等[6]的回顾性研究发现,HFS的药物相关性治疗包括局部柔润剂(软化剂)、乳膏、全身的和局部的皮质激素、烟碱片、维生素E、维生素B6和COX-2抑制剂。但缺少随机的对照实验来证实。
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笔者的研究结果显示,在口服卡培他滨化疗的同时给予口服大剂量维生素B6的基础上,联合应用COX-2抑制剂塞来昔布,可以显著降低手足综合征的发生率及程度,减轻患者的痛苦,提高晚期肿瘤患者的耐受性及治疗效果,值得临床进一步推广应用。
[参考文献]
[1]Miwa M,Ura M,Nishida M,et al.Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine,which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancertissue[J]. Eur J Cancer,1998,34(8):1274-1281.
[2]Koizumi W,Taguchi T. A phase Ⅱ study of capecitabine (Xeloda) in patients with advanced/metastatic gast ric carcinoma[J].Proc Am SOC Clin Oncol,2001,20 (2320):1426.
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[3]刘冬耕,管忠震,宋三泰,等.卡培他滨对晚期乳腺癌患者二线化疗的临床研究[J].癌症,2001,20(12):401-405.
[4]王春敏,吴洪斌.卡培他滨的不良反应及其处理方法[J].中国新药杂志,2003,12(2):138-139.
[5]王涛,江泽飞,宋三泰,等.卡培他滨治疗乳腺癌所致手足综合征的发生规律及临床处理[J].癌症进展,2004,2 (4):258-261.
[6]Gressett SM,Stanford BL,Hardwicke F.Management ofhand-foot syndrome induced by capecitabine[J].J Oncol Pharm Pract,2006,12(3):131-141.
(收稿日期:2010-03-08), http://www.100md.com
[关键词] 塞来昔布;维生素B6;卡培他滨;手足综合征
[中图分类号] R977.2 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721(2010)04(a)-039-02
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卡培他滨是新一代口服细胞毒药物,口服给药方法简单,疗效肯定,患者容易接受,在结直肠癌、胃癌、乳腺癌中已得到广泛应用。根据长期的临床观察,在卡培他滨的副作用中,手足综合征(hand foot syndrome,HFS)严重影响了患者的治疗疗效。2008年9月～2010年9月在本科应用塞来昔布联合维生素B6防治卡培他滨所致手足综合征,现将结果总结如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
2008年9月～2010年9月在本科使用卡培他滨化疗的肿瘤患者72例,全部患者均为病理学或细胞学确诊的晚期乳腺癌、大肠癌及胃癌患者,karnofsky评分为70～100分,无严重心、肝、肾功能障碍等器质性疾病,估计生存时间在在3个月以上。随机分为治疗组和对照组。治疗组42例,男18例,女24例;年龄33~72岁,平均55.6岁;其中大肠癌21例,乳腺癌10例,胃癌11例。对照组30例,男16例,女14例;年龄26~76岁,平均57.1岁;其中大肠癌17例,乳腺癌8例,胃癌5例。两组患者在年龄、性别、病种、分期及构成比等方面比较,差异无统计学意义(P>0.05)。
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1.2 治疗方法
1.2.1 化疗方案入组患者给予卡培他滨治疗(单药组1 250 mg/m2,联合用药组1 000 mg/m2,po,bid,第1～14天早晚餐后30 min内服用,休息7 d,每21天重复。其中化疗后每3天复查血常规1次,每2周复查肝肾功能、心电图各1次,化疗后4周行影像学复查评价疗效。
1.2.2 预防HFS的具体方法治疗组:塞来昔布200 mg,po,bid及维生素B6 100 mg,po,bid至化疗结束;对照组30例仅给予维生素B6 100 mg,po,bid。
1.3 疗效观察指标
NCI的分级标准为目前最常用的,具体指标如下,Ⅰ度:轻微的皮肤改变或皮炎或感觉异常(如针刺感、烧灼感、麻木感),无痛性肿胀和(或)红斑,但不影响日常生活;Ⅱ度:在I度的基础上出现痛性肿胀和(或)红斑,对日常生活造成明显影响; Ⅲ度:溃疡性皮炎或皮肤改变伴剧烈疼痛;无Ⅳ度毒性反应。
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1.4 统计学方法
应用χ2检验对两组结果进行比较,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
两组患者都发生不同程度的手足综合征。治疗组发生率为11.9%,其中Ⅰ度为7.1%、Ⅱ度为4.8%、Ⅲ度为0;对照组发生率为20.0%,其中Ⅰ度为10.0%、Ⅱ度为6.7%、Ⅲ度为3.3%,两组发生率和各分度之间比较,差异有统计学意义(P<0.01)。
3 讨论
卡培他滨是一种氟尿嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯,口服后在肝脏内经羧酸酯酶和胞昔脱氨酶代谢转移成5-脱氧氟尿苷,然后在肿瘤组织中具有活性的胸苷磷酸化酶的作用下转化为氟尿嘧啶,从而发挥抗肿瘤作用。肿瘤组织中的浓度较其他组织高,因而具有靶向性杀伤肿瘤细胞的作用,选择性杀伤肿瘤细胞,而对其他细胞的毒性较小,故而疗效较高,毒性作用较小[1]。卡培他滨口服给药,使用方便,其毒副作用较氟尿嘧啶轻,代替氟尿嘧啶单药治疗初治进展期胃癌疗效为24.0%～47.3%[2],联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌已经成为标准方案,在晚期乳腺癌的治疗中也取得较好的疗效[3]。但是在应用卡培他滨治疗过程中仍有不少患者出现不同程度的手足综合征,成为其剂量限制性的主要原因,并导致患者停药或减量,影响卡培他滨的疗效[4]。随着卡培他滨在肿瘤治疗中应用范围的不断扩大,预防、减少手足综合征的发生及降低其程度是长期用药的关键。
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卡培他滨导致HFS的发生机制至今仍未完全明确,可能的机制包括:①手和足部的外分泌腺体数量较多,在这些部位进行排泄的卡培他滨可能是造成HFS的原因;②由于皮肤胸苷磷酸化酶高表达和二氢嘧啶脱氢酶的低表达,导致卡培他滨代谢产物局部的蓄积;③手和足部的血运丰富及局部压力、温度较高也可能造成HFS的发生。临床上如果出现Ⅱ度或Ⅲ度手足综合征,应中断使用卡培他滨,直至灰复正常或严重程度降至Ⅰ度。若发生过Ⅲ度及以上手足综合征的患者,再次使用卡培他滨时应降低剂量。HFS的组织学上结果显示:基底细胞层空泡变性,棘细胞层轻度水肿,角质细胞脱落,真皮乳突层水肿,淋巴细胞组织侵润,部分表皮与真皮分离。经常在真皮中发现血管周围侵润的淋巴细胞和嗜酸性细胞,故组织学上HFS没有特异性。基于HFS的病理表现,考虑是一种炎性反应,可能和环加氧酶(COX-2)的过表达有关[5]。Gressett等[6]的回顾性研究发现,HFS的药物相关性治疗包括局部柔润剂(软化剂)、乳膏、全身的和局部的皮质激素、烟碱片、维生素E、维生素B6和COX-2抑制剂。但缺少随机的对照实验来证实。
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笔者的研究结果显示,在口服卡培他滨化疗的同时给予口服大剂量维生素B6的基础上,联合应用COX-2抑制剂塞来昔布,可以显著降低手足综合征的发生率及程度,减轻患者的痛苦,提高晚期肿瘤患者的耐受性及治疗效果,值得临床进一步推广应用。
[参考文献]
[1]Miwa M,Ura M,Nishida M,et al.Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine,which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancertissue[J]. Eur J Cancer,1998,34(8):1274-1281.
[2]Koizumi W,Taguchi T. A phase Ⅱ study of capecitabine (Xeloda) in patients with advanced/metastatic gast ric carcinoma[J].Proc Am SOC Clin Oncol,2001,20 (2320):1426.
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[3]刘冬耕,管忠震,宋三泰,等.卡培他滨对晚期乳腺癌患者二线化疗的临床研究[J].癌症,2001,20(12):401-405.
[4]王春敏,吴洪斌.卡培他滨的不良反应及其处理方法[J].中国新药杂志,2003,12(2):138-139.
[5]王涛,江泽飞,宋三泰,等.卡培他滨治疗乳腺癌所致手足综合征的发生规律及临床处理[J].癌症进展,2004,2 (4):258-261.
[6]Gressett SM,Stanford BL,Hardwicke F.Management ofhand-foot syndrome induced by capecitabine[J].J Oncol Pharm Pract,2006,12(3):131-141.
(收稿日期:2010-03-08), http://www.100md.com