胰岛素增敏剂对2型糖尿病大血管病变患者金属基质蛋白酶9的影响及意义(2)
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1.2 分组和治疗方式
将188例患者随机分为两组,每组各94例。两组患者在年龄、性别、种族、疾病的严重程度和并发症发生比例等因素上具有可比性。对照组患者均给予正规的糖尿病治疗,包括饮食控制、运动疗法、口服二甲双胍、格列本脲或采用胰岛素治疗;试验组患者在此基础上加用胰岛素增敏剂罗格列酮(文迪雅,葛兰素史克中国投资有限公司生产)8 mg,每日1次,口服。治疗期间均保证患者的饮食、运动及其他治疗药物保持相对稳定,血糖控制标准为2002年亚太地区T2DM政策组制定的血糖控制理想标准,即空腹血糖(FPG)4.4～6.1 mmol/L,餐后2 h血糖(2hPG)≥4.4～8.0 mmol/L。血压控制于130～140/80～90 mmHg。若有低血糖发生可适当减少降糖药用量。
1.3 血清MMP-9的检测
所有患者在治疗前和治疗后2个月时分别2次检测MMP-9。在空腹12 h后次晨抽取静脉血样本,采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行监测,试剂盒由美国R&D System提供,批内变异系数(CV)<3%,批间CV<8%,操作步骤严格按照说明书进行。
1.4 统计学方法
统计软件为SPSS15.0,连续变量以(x±s)表示,MMP-9改变的组间比较采用t检验,进一步按照有无大血管病变和有无代谢综合征进行分层分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 T2DM大血管病变组MMP-9的改变
治疗前,MMP-9值在31例有大血管病变的T2DM患者明显高于157例不存在大血管病变的T2DM患者,差异有统计学意义(表1),结果提示MMP-9的增高在T2DM大血管病变的发生发展中有重要意义。
2.2 罗格列酮干预对T2DM患者MMP-9改变的影响
治疗前,罗格列酮干预组的MMP-9值和没有采用罗格列酮干预的对照组相当,差异无统计学意义(t=0.339,P=0.735)。治疗后,对照组的MMP-9值较治疗前稍有下降,但未见有统计学差异(t=0.800,P=0.425);而干预组的MMP-9值较治疗前明显下降,差异有统计学意义(t=4.405,P=0.000);比较治疗后干预组和对照组的MMP-9值,干预组较对照组也有明显下降,差异有统计学意义(t=3.431,P=0.001)。详见表2。
2.3罗格列酮干预对T2DM患者MMP-9改变影响的分层分析
对188例T2DM患者进行有大血管病变的和无大血管病变的层内分析,在有大血管病变组,治疗后干预组MMP-9值较对照组明显下降,差异有统计学意义(t=2.131,P=0.042),干预组MMP-9平均变化率[(588.7-433.7)/588.7×100%]为26.3%;在非大血管病变组,治疗后干预组MMP-9值较对照组也有明显下降,差异有统计学意义(t=2.626,P=0.009),干预组MMP-9平均变化率[(481.3-401.5)/481.3×100%]为16.6%。分层分析结果显示罗格列酮干预对有大血管病变的T2DM患者MMP-9改变率较无大血管病变的T2DM患者MMP-9改变率更为明显。详见表3。
按有无代谢综合征进行分层分析,在有代谢综合征组,治疗后干预组MMP-9值较对照组明显下降,差异有统计学意义(t=2.182,P=0.033),干预组MMP-9平均变化率[(525.3-411.5)/525.3×100%]为21.7%;在无代谢综合征组,治疗后干预组MMP-9值较对照组也有明显下降,差异有统计学意义(t=2.186,P=0.031),干预组MMP-9平均变化率[(494.3-425.5)/ 494.3×100%]为13.9%。分层分析结果显示罗格列酮干预对有代谢综合征的T2DM患者MMP-9改变率较无代谢综合征的T2DM患者MMP-9改变率更为明显。详见表4。
3讨论
临床研究显示,噻唑烷二酮类(TZD)胰岛素增敏剂罗格列酮对血脂紊乱的疗效较其他降糖药更为突出,它能降低血三酰甘油(TG)水平,轻度增高高密度脂蛋白胆固醇水平,虽对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平基本无影响,但可使小而密的LDL-C颗粒转变为较大且疏松的颗粒而不易被氧化[4]。而高血糖、血脂紊乱均是发生AS的独立危险因素,因此对罗格列酮对预防AS具有重要意义。LI等[5]给雄性Wistar肥胖大鼠喂TZD后,其颈总动脉内膜中层厚度(IMT)较对照组显著降低,颈总动脉IMT是目前公认的反映AS早期病变的重要指标;在给合并AS和T2DM的双重动物模型以及仅有AS的单一动物模型同时喂服TZD后,均见到粥样硬化区域减少,病变程度减轻,表明TZD抗AS的作用至少部分独立于降糖作用之外。本研究观察胰岛素增敏剂罗格列酮应用对MMP-9表达的影响,进一步探讨罗格列酮抑制T2DM患者AS机制。
本研究证实:在治疗前,有大血管病变的T2DM患者MMP-9的表达要明显高于不存在大血管病变的T2DM患者的表达,结果证实MMP-9的增高在T2DM大血管病变的发生发展中有重要意义。而在治疗后,罗格列酮干预组的MMP-9值较治疗前明显下降,并且比对照组的MMP-9值也有明显下降。Sidhu JS等[6]证实TZD可抑制PDGF产生,使受PDGF调节的Ets-1合成减少,Ets-1是一种转录因子,可调控MMP-9等MMPs的合成。因此罗格列酮在T2DM患者抗AS的另一个可能的原因是使Ets-1合成受阻时,从而MMPs产生减少,并且阻止VSMCs向内膜迁移,从而起到抗AS的作用。
进一步分层分析显示:有大血管病变干预组MMP-9的平均变化率为26.3%,而无大血管病变干预组MMP-9的平均变化率为16.6%,这提示罗格列酮能够减慢T2DM大血管AS的进程在已经存在大血管病变时更为明显。同样的情况也出现在有代谢综合征的患者,有代谢综合征患者干预组MMP-9的平均变化率为21.7%,而无代谢综合征患者干预组MMP-9的平均变化率为13.9%,这提示罗格列酮对T2DM患者的AS进程不仅有很好的预防作用,同时也有较好的治疗作用 ......
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