法莫替丁注射液的研制(3)
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2.4 稳定性考察
2.4.1 影响因素试验
对按照上述最佳处方工艺生产的批号为:20090810的法莫替丁注射液置高温[(60±2)℃]、低温(0～5℃)以及光照(4 500±500) Lx条件下,分别于0、5、10 d定期取样,然后进行质量检测,并与0 d的数据进行比较分析。结果法莫替丁注射液在上述高温、低温及光照条件下5、10 d的性状、pH值、有关物质、可见异物及含量与0 d比较均基本上无明显变化,示其在上述试验条件下较为稳定。这些进一步证明本处方及工艺基本合理、可行。
2.4.2 恒温加速试验
取模拟上市包装批号为20090905、20090906、20090907的法莫替丁注射液3批,放入温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%的生化培养箱中,分别于0、1、2、3、6个月定期取样,然后进行质量检测,并与0个月的数据进行比较分析。结果表明本品在本包装的加速试验条件下放置6个月较为稳定。
2.4.3 长期留样试验
取模拟上市包装批号为20090905、20090906、20090907法莫替丁注射液3批,在温度(25±2)℃、相对湿度(60±10)%的条件下放置12个月,分别于0、3、6、9、12个月定期取样,然后进行质量检测,并与0个月的数据进行比较分析。12个月后仍须继续考察,检测结果与0个月比较。结果:本品暂定有效期为1年,贮藏条件为:遮光、密闭保存。
2.5 安全性试验
对法莫替丁注射液进行了全身过敏性、溶血性及血管刺激性试验,结果:法莫替丁注射液未使红细胞产生溶血或凝集等反应,溶血试验为阴性。在血管刺激性试验中,选用家兔耳缘静脉注射法莫替丁注射液,每天1次,连续3 d,末次注射后24 h及7 d,肉眼观察注射部位的血管及周围组织的变化,并进行病理组织学检查,结果法莫替丁注射液给家兔静脉注射均未见明显的刺激性。
3 讨论
活性炭对法莫替丁略有吸附作用,并且随着活性炭用量的增加而加大。当药液pH值低于4.0时,灭菌后其稳定性有所改变,有关物质有所升高,含量有所下降,这可能是法莫替丁中的酰胺在酸性条件容易水解造成的。
《中国药典》2005年版二部收载的法莫替丁原料药中的有关物质采用薄层色谱法进行测定,制剂中的有关物质未进行控制[5],为确保用药安全有效,参考相关文献资料[6-13],采用高效液相色谱法对法莫替丁注射液中的有关物质和含量进行研究考查。法莫替丁注射液3批样品和市售对比品的有关物质均在2%内。本制剂中杂质的来源主要为原料中带入、生产配制过程中带入及降解产物。目前美国、英国、日本、中国的药典均对法莫替丁原料中有关物质的检测做了规定,我国药典中规定有关物质的限量为<2%,但对法莫替丁各种制剂中有关物质的检测未做规定。考虑到本制剂为静脉给药,同时法莫替丁对光、热可能不稳定,储存中可能会导致有关物质含量的增加,为了严格控制本制剂的质量,确保临床用药安全有效,建议法莫替丁注射液质量标准中增订有关物质检查项,规定本制剂中有关物质的限度以自身对照法计算,有关物质不得过2.0%。高效液相色谱法测定本品含量,辅料不干扰样品的测定,线性、回收率、稳定性、精密度、重现性试验均满足分析测试要求,操作简便,能够有效地控制本品质量。
[参考文献]
[1]黄敏姬,陈浩军,张文洁.法莫替丁治疗十二指肠溃疡夜间酸分泌症状的疗效分析[J].实用临床医药杂志,2006,10(6):85-85.
[2]宋军,谢小平,熊汉华,等.法莫替丁可抑制夜间胃酸分泌和酸突破[J].中华消化杂志,2003,23(11):692-693.
[3]刘岩.法莫替丁预防原发性脑出血并发应激性溃疡的临床观察[J].现代中西医结合杂志,2005,14(9):1152-1153.
[4]陈飞波,黄晓磊,陈洁,等.法莫替丁治疗儿童上消化道出血的疗效和安全性观察[J].中华儿科杂志,2005,43(1):64-65.
[5]国家药典委员会.中国药典[S].二部.北京:化学工业出版社,2005:361-362.
[6]崔爽,刘威.法莫替丁注射液质量标准的制订[J].牡丹江大学学报,2008, 17(6):126-128.
[7]伏强,李大魁,王丹阳.市售3种法莫替丁针剂含量及总杂质评价[J].中国药学杂志,2003,38(8):617-618 ......
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