乌司他丁联合川芎嗪对肝脏缺血再灌注损伤保护效应的临床研究(2)
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1.2 测定指标和方法
术前和术后第1、3天抽取全组患者外周静脉血,测定①肝功能:谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBiL)、清蛋白(Alb),用本院检验科HITACHI7060全自动生化分析仪测定。②氧化抗氧化指标:肝组织中的一氧化氮(NO)(羟胺法)、丙二荃(MDA)(巴比妥酸法)的变化。③肝组织病理学改变:在复流后1 h,关腹前切除少量肝组织,以10%甲醛溶液固定,常规石蜡包埋,HE染色,光学显微镜观察。
1.3 统计学处理
本组实验数据用(x±s)表示,采用SPSS 11.0统计学分析软件进行统计学处理,组间差异采用单因素方差分析,以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血清ALT、AST、TBiL、Alb含量的变化
见表1。再灌注1 h后,血清中ALT、AST、TBiL、Alb水平均明显升高,A组与B组比较,差异有统计学意义(P<0.01)。C组可以降低缺血再灌注大鼠血清中ALT、AST、TBiL、Alb水平,C组与B组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 肝组织中NO,MDA含量的变化
见表2。B组较A组肝组织中NO、MDA的含量明显升高(P<0.01)。C组肝组织中NO、MDA的含量虽高于A组,但低于B组(P<0.05)。
3 讨论
肝脏是易受缺血再灌注损伤的器官,缺血、缺氧的肝组织在血流恢复后,其损伤程度与氧自由基有直接关系,线粒体是肝脏缺血再灌注损伤的靶器官,是联系氧自由基和细胞死亡的中心环节。组织在缺血、缺氧时首先引起线粒体或胞质水平的生化改变,使细胞在复氧或血流再通后容易受到氧化损伤,最终导致细胞死亡。乌司他丁是一种广谱酶抑制剂,对多种脏器具有保护作用[8]。现代肝脏外科面临的主要问题是切肝过程中的出血。近年来,随着肝血流阻断技术的不断改进与成熟,如何降低HIR已成为肝脏外科的研究重点。HIR多数是指缺血肝脏再灌注后,原缺血组织、细胞的损伤加重的现象。
引起肝脏缺血再灌注损伤的相关因素,肝脏的缺血再灌注损伤是多种因素可引起的,缺血再灌注损伤后氧自由基暴发性形成是引起肝脏损伤的最重要原因。氧自由基的大量产生能对机体造成严重损伤,它可以直接氧化脂质细胞膜,改变膜的流动性和通透性。线粒体是肝脏缺血再灌注期间氧自由基产生的主要器官,再灌注时活性氧在线粒体内形成。线粒体是肝脏缺血再灌注损伤的靶器官。氧自由基是缺血或缺氧线粒体损害的主要原因之一。钙超载被认为是缺血再灌注损伤的另一个重要因素。肝钙在再灌注后立即上升,再灌注后肝钙的积累浓度与肝损伤和动物生存率较好地相称。钙超载激活Ca2+依赖蛋白酶、磷脂酶C和磷脂酶A2,破坏细胞骨架,使其双分子层结构紊乱,导致膜结构的破坏;线粒体膜电位丧失,氧化磷酸化脱耦联,引起严重能量代谢障碍,终致细胞不可逆损伤[9]。乌司他丁又称做尿胰蛋白酶抑制剂,具有两个活性功能区,可抑制多种蛋白酶类(如胰蛋白酶、磷脂酶A2等),对糖及脂水解酶亦有抑制作用,还可以稳定溶酶体膜、清除氧自由基。乌司他丁具有稳定脂类膜的作用,可以防止细胞、线粒体等膜的损害。更重要的是能够选择性地保护Ca2+通道的结构,减少Ca2+内流,维持细胞内Ca2+浓度平衡,阻断由于细胞内Ca2+浓度升高引起的磷脂酶A2的活性增高[10-11]。川芎嗪化学名为四甲基吡嗪(TMP),是从中药伞形科植物川芎中提取的一种有效生物碱。通过阻断钙通道,抑制了再灌注期的钙离子内流,从而阻断了肝细胞内钙超载的始动环节,抑制IP3转导的肝细胞器的内钙释放,使肝细胞内钙离子维持在生理范围内,通过抑制钙内流、钙超载,抑制了黄嘌呤脱氢酶(XDH)向黄嘌呤氧化酶(XOD)转化,减少氧自由基的大量生成,减轻了氧自由基对线粒体电子传递链的损害,线粒体的氧化磷酸化功能得到保护,使肝细胞能量代谢得到改善,从而减轻了肝脏缺血再灌注损伤,保护了肝脏的储备功能。研究表明,川芎嗪具有抑制血管平滑肌细胞增殖,保护血管内皮,扩张冠状血管,改善血流动力学指标[12],具有抗氧化和清除氧自由基的作用,能增加超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性等作用。以往的研究表明川芎嗪对心[13]、脑[14]、肠[15]的缺血再灌注损伤均具有保护作用。在本研究中,联合使用乌司他丁和川芎嗪对肝脏缺血再灌注损伤具有一定的保护作用,且具有明显的协同作用。
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