二性霉素B阴道泡腾片的制备工艺研究(2)
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2.1.2 生产工艺优化经预试验发现,本品颗粒压片后颜色并不十分均匀,原因为该产品的主药是在酸碱颗粒分别制好后才加入,并且酸碱颗粒均为白色,而主药为黄色,因此片剂外观是一个技术难关;另外,泡腾片由于有酸性和碱性辅料混合在一起,相互之间会发生酸碱中和反应、释放气泡,因此控制发泡的快慢就是困扰泡腾片研制的一个普遍的难题。综上所述,笔者认为该产品的外观和稳定性是制备工艺研究的两个关键技术难点,决定将其作为衡量制备工艺的两个最终评价指标。经分析泡腾片的制备过程,认为水分和粒度的控制是影响成品外观和质量稳定性的主要因素。因此在预实验确定的处方不变的情况下,对干颗粒的水分、制粒筛网的孔径、黏合剂用量等进行了正交试验筛选[3]。各因素水平见表1。
2.2 制备过程
称取过100目筛的碳酸氢钠90 g,加入淀粉27 g,混匀,加入设计量10%淀粉浆制软材,以摇摆制粒机制粒,于80℃干燥至水分符合设计要求,整粒;称取过100目筛的酒石酸90 g,硼酸78 g,混匀,再加入淀粉27 g,混匀,加入设计量10%淀粉浆制软材,以摇摆制粒机制粒,于80℃干燥至水分符合设计要求,整粒;将过100目筛的二性霉素B 2.5 g,PEG6 000 6 g混合均匀,再与上述两种颗粒混匀,压成椭圆形异形片,即得。
2.3 质量控制指标及测定法
2.3.1 外观评价指标硬度控制为(70±10)牛顿,以满分40分,颜色最不均匀的样品为20分,其他样品酌情在20～40范围内打分。
2.3.2 稳定性评价指标分别将试验样品10片装入固定大小的铝塑复合膜袋内密封,置60℃恒温箱中,观察其发泡鼓起的时间,每满24 h得6分,满分60分。见表2。
3 工艺条件筛选结果
由以上极差分析结果可知,各因素对平均值影响的大小顺序依次是A>B>C,较好方案为A1B3C2,因此选择本品制备工艺条件为:干颗粒的水分控制到1%、制粒筛网的孔径为40目筛网、黏合剂用量为干物料投料量的20%。见表3。
工艺验证及加速实验考察。按以上确定的制备工艺条件制备3批样品,每批投料量2 000片,按中国药典制剂通则对泡腾片的性状、片重差异、酸度、发泡量及含量进行检查,结果各项质量指标均符合要求,参见表4中的0月检查结果。
将合格样品装入铝塑复合膜袋,每袋10片,密封后在温度(30±2)℃,相对湿度(65±5)%的恒温恒湿箱中进行加速试验考察,于1、3、6个月时取样检查性状,测定酸度、发泡量及含量,并和0月样品比较。上市品同法处理作为对照。结果见表4。
由以上结果可见,试制品与上市品的各项质量指标在6个月的加速试验期内均较稳定,有效期(在阴凉干燥处保存)可望达到18个月以上,说明试制品应能符合上市要求,制备工艺可行。
4 结论
本研究确定的处方工艺可用于制备二性霉素B阴道泡腾片,其工艺简单易操作,适宜工业化生产。
5 讨论
制备泡腾片的过程中,干颗粒的水分除能促进最终产品中的酸碱中和反应外,还能在整粒后影响颗粒的堆密度、粒径分布和休止角,从而既影响可压性,又影响产品的远期质量,因此水分的控制很关键。实际生产过程应在低湿度条件下以防止吸潮,并且最终产品的包装应有较好的隔湿性。
该产品中的酸碱物料发生中和反应时除释放二氧化碳外,还能生成水分,后者可湿润物料,促进酸性物料和碱性物料的接触,从而使中和反应更易发生,因此,发泡可能是一个逐步加速的过程,控制期初的反应条件尤为重要,低温和低湿都能阻止中和反应的发生,所以最终产品以在阴凉干燥处保存为宜。
酸性颗粒在烘盘干燥过程中容易局部过热而变色并结块,并明显影响后期的稳定性,因此在烘干过程中需多翻动颗粒,以避免受热不均可能带来的不利影响。
在本品的研发过程中发现,预压颗粒越细,所得片剂颜色越均匀,但却同时使酸碱物料的相互接触更充分,从而加速中和反应,因此该产品的外观和稳定性在一定程度上是互相制约的,笔者研究的重点就是从中找到最佳的平衡点 ......
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