藻酸双酯钠氯化钠注射液的制备\质量控制\稳定性及安全性考察(2)
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参见附件(1946KB，3页)。
2.2.1 性状
本品为无色或几乎无色的澄明液体。
2.2.2 鉴别
取本品50 ml,置水浴上蒸发至约1 ml,加盐酸羟胺试液2 ml,氢氧化钠溶液(6 mol/L)0.4 ml,摇匀,加热至沸,放冷,加盐酸溶液(1 mol/L)4 ml,三氯化铁试液3～5滴,溶液应显酒红色。
2.2.3 检查
pH值:应为5.0～7.0(中国药典2005年版二部附录ⅥH)。
颜色:本品,应无色,如显色,与黄色或黄绿色1号标准比色液比较(中国药典2005年版二部附录ⅨA第一法),不得更深。
重金属:取本品50 ml,蒸发至约20 ml,放冷,加醋酸盐缓冲液(pH 3.5)2 ml与水适量使之成25 ml,依法检查(中国药典2005年版二部附录ⅧH第一法),含重金属不得过3‰。
不溶性微粒:取本品1瓶,依法检查(中国药典2005年版二部附录ⅨC),应符合规定。
热原:取本品,依法检查(《中国药典》2005年版二部附录ⅪD),剂量按家兔体重每1千克缓缓注射10 ml,应符合规定。
其他:应符合注射剂下有关的各项规定(《中国药典》2005年版附录ⅠB)。
2.3 含量测定
2.3.1 藻酸双酯钠含量测定
2.3.1.1方法的确定 参照卫生部药品标准二部第四册藻酸双酯钠原料、片剂及注射液项下的方法进行。
精密量取本品50 ml,置锥形瓶中,小火加热至干,加盐酸10 ml,硝酸4 ml,加热至微沸,水解40～60 min(至溶液约1 ml),精密加入氯化钡溶液(0.05 mol/L)10 ml,继续煮沸5 min,放冷,加溴麝香草酚蓝指示液2滴,用氢氧化钠溶液(2 mol/L)中和至显蓝色,加氨-氯化铵缓冲液(pH 10)10 ml,精密加入氯化镁溶液(0.05 mol/L)5 ml,铬黑T指示剂适量,用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05 mol/L)滴定至纯蓝色,并将滴定结果用空白试验校正。每1毫升乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05 mol/L)相当于13.94 mg的藻酸双酯钠。
2.3.1.2 滴定度的确定 取80°C干燥4 h的藻酸双酯钠,按上述方法测定,计算滴定度,结果见表1。试验结果表明:滴定度测得值与理论值基本一致。
2.3.1.3 回收率试验精密称取经80°C干燥4 h的藻酸双酯钠适量,及相当处方量的空白辅料溶液(处方中除藻酸双酯钠以外所用的原辅料),分别制成高、中、低3种溶液的浓度,按上述方法测定藻酸双酯钠含量,计算回收率,结果见表2。试验结果表明本方法回收率良好。
2.3.1.4 重现性试验取同一批样品(批号:20090421),共6份,按含量测定项下方法,分别测定其藻酸双酯钠的含量,结果其平均含量为101.98%,RSD值为0.29%,本方法重现性良好。
2.3.1.5 3批样品中藻酸双酯钠含量的测定取3批样品(批号:20090420、20090421、20090422),按上述方法测定藻酸双酯钠含量,测定结果见表3。
2.3.2 氯化钠含量测定
2.3.2.1 方法的确定 参照《中国药典》2005年版二部氯化钠注射液项下的方法进行。
精密量取本品10 ml,加水40 ml,2%糊精溶液5 ml与荧光黄指示5～8滴,用硝酸银滴定液(0.1 mol/L)滴定,每1毫升硝酸银滴定液(0.1 mol/L)相当于5.844 mg的NaCl。
2.3.2.2 空白辅料的干扰试验取本品处方量的空白辅料溶液(处方中除氯化钠以外所用的原辅料),按上述方法测定,不消耗硝酸银滴定液(0.1 mol/L),表明空白辅料不干扰氯化物的测定。
2.3.2.3 回收率试验 精密称取经105°C干燥至恒重的氯化钠基准适量,及相当处方量的空白辅料溶液(处方中除氯化钠以外所用的原辅料),分别制成高、中、低3种溶液的浓度,按上述方法测定氯化钠含量,计算回收率,结果见表4。试验结果表明本方法回收率良好。
2.3.2.4重现性试验取同一批样品(批号:20090421),共6份,按含量测定项下方法,分别测定其氯化钠的含量,结果其平均含量为100.93%,RSD为0.17%,本方法重现性良好。
2.3.2.5 3批样品中氯化钠含量的测定取3批样品(批号:20090420、20090421、20090422),按上述方法测定氯化钠含量,测定结果见表3。
2.4 稳定性考察
2.4.1影响因素试验
对按照上述处方工艺生产的批号为:20090318的藻酸双酯钠氯化钠注射液置高温[(60±2)℃]、低温(0～5℃)以及光照(4 500±500) lx条件下,分别于0、5、10 d定期取样,然后进行质量检测,并与0 d的数据进行比较分析。结果在上述高温、低温及光照条件下5 、10 d藻酸双酯钠氯化钠注射液的性状、pH值、溶液的颜色、不溶性微粒、无菌、热原及藻酸双酯钠和氯化钠的含量与0 d比较均基本上无明显变化,示其在上述试验条件下较为稳定;这些进一步证明本处方及工艺基本合理、可行。
2.4.2 恒温加速试验
取模拟上市包装批号为20090420、20090421、20090422的藻酸双酯钠氯化钠注射液3批,放入温度(40±2)℃、相对湿度(75±5)%的生化培养箱中,分别于0、1、2、3、6个月定期取样,然后进行质量检测,并与0个月的数据进行比较分析。结果本品经加速试验6个月后,通过检查试验前后其性状、pH值、溶液的颜色、不溶性微粒、无菌、热原及藻酸双酯钠和氯化钠的含量等,1、2、3、6个月的各项检测指标与0个月比较均基本上无变化,表明本品在本加速试验条件下放置6个月较为稳定。
2.4.3 长期留样试验
取模拟上市包装批号为20090420、20090421、20090422的藻酸双酯钠氯化钠注射液3批,在温度(25±2)℃、相对湿度(60±10)%的条件下放置12个月,分别于0、3、6、9、12个月定期取样,然后进行质量检测,并与0个月的数据进行比较分析。12个月后仍须继续考察,检测结果与0个月比较,以便确定药品的有效期。结果本品经长期试验12个月后,通过检查试验前后其性状、pH值、溶液的颜色、不溶性微粒、无菌、热原及藻酸双酯钠和氯化钠的含量等,3、6、9、12个月的各项检测指标与0个月比较均基本上无变化,表明本品在本长期试验条件下放置12个月较为稳定。本品暂定有效期为2年,贮藏条件为:密封,在干燥处保存。
2.5 安全性试验
对藻酸双酯钠氯化钠注射液进行了全身过敏性、溶血性及血管刺激性试验,以此评价本品用药的安全性。在全身过敏性试验中,选用豚鼠隔日腹腔注射受试物,连续3次,于首次注射后第14及21天静脉注射藻酸双酯钠氯化钠注射液,观察攻击后15 min内动物的反应,同时设阳性对照组及阴性对照组,结果藻酸双酯钠氯化钠注射液无变态反应。在溶血性试验中,用2%的红细胞悬液分别加入不同量的药液,摇匀后置37℃恒温箱中观察4 h,观察有无溶血和凝集现象,结果藻酸双酯钠氯化钠注射液未使红细胞产生溶血或凝集等反应,溶血试验为阴性 ......
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