拉米夫定联合冻干母牛分枝杆菌治疗慢性乙型病毒性肝炎临床观察
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2010年7月5日
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[摘要] 目的:观察拉米夫定联合冻干母牛分枝杆菌治疗慢性乙型肝炎(CHB)的疗效。方法:将36例CHB患者随机分成治疗组(拉米夫定联合冻干母牛分枝杆菌组)19例,和对照组(拉米夫定组)17例,观察两组患者肝功能ALT、HBV DNA的变化情况。结果:治疗组ALT复常率明显高于对照组(P<0.05),HBV DNA转阴率也高于对照组,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论:拉米夫定联合冻干母牛分枝杆菌治疗CHB较单用拉米夫定效果好,可以减少或延迟病毒变异,提高抗病毒疗效。
[关键词] 拉米夫定;冻干母牛分枝杆菌;慢性乙型肝炎;临床观察
[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721(2010)07(a)-080-02
目前慢性乙型肝炎的治疗已经由以前的护肝治疗为主转变为抗病毒治疗,同时辅以适当的护肝治疗。抗病毒药目前世界公认有效的是两类:干扰素;核苷(酸)类似物。干扰素副作用大,使用适应证不广,肌注不方便,价格昂贵,患者难以接受;核苷(酸)类似物副作用小、口服给药,费用较低而受到广泛使用。笔者在本文中选择本院门诊和住院部的一部分拉米夫定联合冻干母牛分枝杆菌治疗慢性乙型肝炎的患者进行比较观察,具体方法如下:
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2007年3月～2009年12月来本院就诊的病情简单、肝功能受损较轻的慢性乙型肝炎患者36例,其中,男25例,女11例;年龄18～66岁,平均41岁。所选患者均符合2000年9月中华医学会第十次全国病毒性肝炎与肝病学术会议(西安)修订的病毒性肝炎防治方案的CHB诊断标准[1]。且符合以下条件:①ALT在正常值上限(ULN)2～10倍以内;②病程大于6个月,即血清HBsAg阳性大于6个月、HBV DNA大于105 copies/ml;③治疗前未用过抗病毒及免疫调节药;④非妊娠及哺乳期妇女[2]。
所有患者均详细了解了抗病毒治疗的必要性及注意事项、副反应后,签署了知情同意书。将36例患者随机分成治疗组(19例)和对照组(17例),均接受1年及以上的治疗。两组患者在性别、年龄、病程、肝功能ALT及HBV DNA测定值方面,差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 药物及治疗方法
拉米夫定由英国葛兰素威康公司生产;冻干母牛分枝杆菌由安徽龙科马生物制药有限责任公司生产,产品经过GMP认证。治疗组患者用拉米夫定100 mg,口服,1次/d,1个疗程1年;冻干母牛分枝杆菌22.5 ug溶于1 ml注射用水臀部肌内注射,每周1次,起始时间同拉米夫定,1个疗程1年。对照组患者仅单用拉米夫定100 mg口服、每日1次1个、疗程1年。两组患者均同时口服葡醛内酯片、肌苷片等护肝药物至ALT正常停药。
1.3 观察项目及方法
血、尿常规及肝、肾功能均于治疗前,治疗期间前3个月每2周查1次、3个月后每月查1次。HBsAg、HBeAg、抗HBe及HBV DNA于治疗前,治疗期间前3个月每月检查1次、3个月后每隔3个月检查1次。
2 结果
2.1 血清ALT改变
两组患者治疗后ALT复常情况见表1。
2.2 血清HBV DNA转阴率
治疗后两组患者HBV DNA转阴率见表2。
2.3 HBV血清标志物的变化
检测HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc,因治疗组和对照组均选有HBeAg阳性与阴性患者,而且患者较少,疗程短,血清学HBeAg/抗HBe转换少见而未作比较。
2.4 不良反应
治疗组及对照组不良反应少见、轻微。仅治疗组出现2例一过性低热(37.5℃左右)、头痛,休息后可缓解,对照组无发热患者。
3讨论
慢性乙型肝炎的治疗原则在各种指南(包括美国、欧洲、亚太地区、中国的慢性乙型肝炎防治指南)中均讲的非常明确。抗病毒是关键,同时还包括:改善肝功能、免疫调节、中药辅助治疗等。抗病毒药物推荐使用干扰素和核苷(酸)类似物。干扰素在临床使用已经近30年,大家都比较熟悉和了解其具有抗病毒和免疫调节双重作用。但因为是生物制剂,副作用大:包括重感冒样症状、骨髓抑制、血糖升高、抑郁和脱发等。干扰素需肌内注射,使用不便、费用昂贵,对患者要求太高,而在临床使用中受到了一定限制。在20世纪90年代末核苷类似物(拉米夫定)问世以来受到了大家的特别期待,当时以为找到了攻克乙型肝炎顽症的神药,但近十年的观察认清了拉米夫定抗病毒治疗的缺点:只能抑制病毒而无免疫调节作用,不能清除肝细胞内cccDNA模板,随疗程延长易出现YMDD变异而导致耐药,停药后易出现病毒学和生化学方面的反弹,治疗疗程不能完全确定[3-4]。是否可以联合用药来增加疗效、减少副作用?因为慢性乙型肝炎患者存在免疫功能低下,尤其对HBV的特异性免疫耐受,致机体内的HBV不能被清除[3]。因此本文选择拉米夫定联合冻干母牛分枝杆菌治疗慢性乙型肝炎。经临床验证,抗病毒药物加免疫调节剂联合治疗CHB能发挥协同作用[5-6]。
目前基层医院使用拉米夫定较普遍,因其有以下的优点:①是医保农合范围用药;②费用相对低廉;③抗病毒效果明显;④使用方便等。冻干母牛分枝杆菌是冻干治疗用母牛分枝杆菌菌苗,是20世纪90年代WHO认可的免疫制剂,具有双向免疫调节作用,可促进外周血T淋巴增值反应,使CD3与CD4值明显升高,CD8值明显降低,改善细胞免疫功能,已在临床广泛使用,疗效肯定[7]。
本次统计结果显示,治疗组和对照组肝功能ALT复常率除在治疗3个月时差异无统计学意义(P>0.05)外,在6、9、12个月时差异有统计学意义(P<0.05),表明拉米夫定联合冻干母牛分枝杆菌治疗CHB,对于肝功能的恢复作用更强。有资料表明,拉米夫定治疗6个月以后,部分出现YMDD变异,且随着治疗时间的延长而变异率增加,耐药率增加[8]。表1反映肝功能ALT在部分反弹的情况下,治疗组保护肝功能的作用仍明显优于对照组,说明冻干母牛分枝杆菌的双向免疫调节作用有利于增强对肝细胞的保护。
治疗组和对照组HBV DNA阴转率虽然在治疗3个月时差异无统计学意义(P>0.05),但治疗组在治疗6、9、12个月3个阶段,HBV DNA转阴率均优于对照组,3个阶段呈递增趋势,无明显病毒变异耐药的表现。说明冻干母牛分枝杆菌的免疫调节作用能提高拉米夫定抗病毒的效果,延缓或降低病毒变异的发生。两组患者治疗中仅治疗组有2例出现一过性低热、头痛,可以耐受,休息后可自然缓解,这与生物制剂冻干母牛分枝杆菌的副作用相符合。患者依从性良好,至于慢性乙型肝炎的HBeAg/抗HBe血清学转换以及联合治疗的疗程和远期疗效等需在以后的工作中观察总结。
[参考文献]
[1]中华医学会传染病与寄生虫病分会 ......
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