脂肪乳预处理对大鼠静脉注射布比卡因与罗哌卡因致心脏毒性的影响(2)
 |
| 第1页 |
参见附件(2360KB，3页)。
[Key words] Lipid emulsion; Bupivacaine; Ropivacaine; Cardiac toxicity; ATPase
酰胺类局麻药(如布比卡因、罗哌卡因等)是临床常用的局麻药，其引起的局麻药中毒一直是困扰麻醉医师的并发症。布比卡因是临床麻醉中最常用的一种长效局麻药，具有作用时间长、麻醉效能强、价格低廉等优点，新的长效局麻药罗哌卡因由于毒性较低而逐步受到临床医师关注。局麻药中毒反应多由于误入静脉或过量所致， 一旦出现了严重的心血管毒性反应后复苏就比较困难[1]。最近的研究发现，脂肪乳具有一定减轻局麻药毒性的作用，同时也出现了用脂肪乳成功救治局麻药中毒的病例[2-4]，但也有文献质疑其有效性[5]。本实验旨在观察脂肪乳预处理能否减轻布比卡因和罗哌卡因对大鼠的心脏毒性反应。
1 材料与方法
1.1 实验动物及分组
成年健康雄性SD大鼠72只(由山西医科大学实验动物中心提供)，体质量200～280 g , 随机分为5组，空白对照组(A组，n=8)、布比卡因对照组(B组)、布比卡因+脂肪乳组(C组)、罗哌卡因对照组(D组)、罗哌卡因+脂肪乳组(E组)，B、C、D、E每组再分为致死组(1组)和取材组(2组)两个亚组(每组n=8)。
1.2 试剂及仪器
0.75%盐酸布比卡因注射液由上海禾丰制药有限公司生产，生产批号：0206181；0.75%盐酸罗哌卡因注射是由阿斯利康药品有限公司，生产批号：DL810，两种局麻药用0.9%氯化钠溶液稀释至0.5%。脂肪乳剂(20%中/长链脂肪乳剂)由华瑞制药有限公司生产生产批号：080312503；多道生理记录仪(美国Biopac公司)；BL-420生物机能实验系统装置；ATP酶试剂盒：上海晶天生物科技有限公司提供。
1.3 实验方法
1.3.1 大鼠实验模型制备大鼠腹腔注射10%水合氯醛2 ml/100 g麻醉后，仰卧位固定于小动物手术台上，用3根针式电极针分别插入大鼠双上肢及左下肢皮下，监测标准Ⅱ导联心电图(ECG)。暴露大鼠左颈总动脉，置入24 G套管针接压力传感器用于监测平均动脉血压(MAP)。暴露大鼠右颈内静脉、股静脉，置入24 G套管针。白炽灯照射手术台保温，稳定5～8 min。采用静脉泵注射布比卡因及罗哌卡因，速度均为2 mg/(kg·min)制备局麻药致大鼠心脏毒性模型。
1.3.2 给药方法A组大鼠持续静脉泵入0.9%氯化钠溶液3 ml/(kg·min)，6 min后开胸取心，B、D组大鼠经右颈内静脉持续泵入0.9%氯化钠溶液3 ml/(kg·min)，共5 min，再经股静脉持续泵入相应的局麻药(B组0.5%布比卡因、D组0.5%罗哌卡因)，C、E组大鼠经右颈内静脉持续泵入20%脂肪乳注射液3 ml/(kg·min)，共5 min，再经股静脉以2 mg/(kg·min)速率持续泵入相应的局麻药(C组0.5%布比卡因、E组0.5%罗哌卡因)。致死组大鼠静脉持续泵入局麻药致心跳停搏，取材组大鼠静脉持续泵入局麻药1 min开胸取心肌组织。
1.3.3 观测指标记录各组大鼠行水合氯醛麻醉、各项无创有创监测后输注药物之前的各项血流动力学指标心率(HR)、平均动脉压(MAP)数值为基础值，此时为T1；观察记录致死组大鼠第1次出现室性心律失常(以QRS延长至90 ms为标准)，并且伴随动脉搏动曲线异常，此时为T2；心脏停搏，心电图示心脏停搏后观察1 min不再出现心电波形，此时为T3，并分别计算出各对应点的公斤体重泵入的局麻药的剂量。
1.3.4 标本采集将取材组大鼠心脏去除心房及右室，移入一干燥洁净玻璃容器中，放入-16℃冰箱中，待用于ATP酶标本的制备。用ELISA法测定心室肌中ATP酶的含量。
1.4 统计方法
采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析，结果描述用均数±标准差表示。多组资料比较采用方差分析，检验水准取α＝0.05，P<0.05认为差异有统计学意义，两两比较采用LSD-t检验。
2 结果
2.1 各组动物的基本情况及基础值
9组动物体重、心率、平均动脉压基础值比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
2.2 致死组动物各时间点对应的时间及剂量
C1组大鼠出现室性心律失常(T2)、和心跳停止(T3)的时间均比B1延迟，差异有统计学意义，各对应时相的布比卡因用量C1组均比B1组高，差异有统计学意义。而D1组与E1组之间差异无统计学意义(P<0.001)。见表2。
2.3 取材组动物心肌ATP酶含量的变化
各组ATP酶含量比较：A组>D2组>C2组>B2组，任意两组比较差异均有统计学意义，而D2、E2组之间差异无统计学意义(P<0.001)。见表3。
3 讨论
局麻药引起心脏毒性的机制不清楚，其机制可能与局麻药阻滞心肌细胞钠、钾、钙通道，改变肌浆网钙的释放、干扰肌动-肌纤蛋白偶联；抑制线粒体的能量代谢，心肌细胞线粒体膜的肉毒碱脂肪酰转移酶(CACT)受到抑制有关。SD大鼠采用静脉泵注射2 mg/(kg·min)布比卡因可作为诱发全身毒性实验模型[6]。
布比卡因是一种包括其对映体、右旋和左旋布比卡因的消旋混合物，罗哌卡因是布比卡因的纯S型对映体，这种对映体的不同都直接影响着药物的作用强度和毒性作用。罗哌卡因一旦误入血管内，在相同的血药浓度下，无论是在动物还是在人，对心血管系统的毒性比布比卡因低。
脂肪乳作为能量和脂肪酸的供体，用于临床已有50年的历史。而脂肪乳的脏器保护作用逐渐引起人们的关注。近来动物实验和临床病例报道脂肪乳对酰胺类局麻药中毒有良好的治疗作用[2,7]，但作用机制还不明确，目前认为可能的作用机制为“脂肪池机制(lipid sink)”和“代谢机制”。
脂肪池机制指输注脂肪乳剂可提供一种脂质吸附介质使脂溶性的局麻药隔离在其中，相对地减少局麻药在血浆中的游离药物浓度(水相浓度)，随后的文献报道支持“lipid sink”假说，并认为脂肪乳剂输注使得与心肌细胞结合的局麻药迅速解离而返回循环池中，心肌细胞的功能得以迅速恢复[8]。
代谢机制指脂肪乳剂可以改善心肌能量代谢，输入的脂肪乳剂可能通过增加细胞内的游离脂肪酸浓度 ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(2360KB，3页)。