他克莫司替代环孢霉素A后对肾移植术后患者血脂的影响(2)
 |
| 第1页 |
参见附件(1547KB，2页)。
3 讨论
高脂血症是肾移植术后使用钙调素抑制剂等药物时的常见现象，主要以高胆固醇血症和高三酰甘油血症为主；而且越来越多的研究表明，这种现象与慢性移植肾失功能有重大关系。Jrdan(1994)的动物实验表明，高脂血症是内膜损伤的加速因子，加速了肾脏疾病的发展，氧化的LDL也可以直接损伤肾小球系膜细胞及引起血管内皮细胞功能异常，最终导致肾小球硬化。动物实验已证明，免疫介导的损伤与高脂血症间有协同作用，可引起慢性血管性排斥反应。
目前器官移植领域中广泛应用的主要免疫抑制剂是CsA 和 FK506，其发挥免疫抑制作用的机制为它们分别与细胞内的 CsA 或 FK结合蛋白结合，虽然二者分子结构完全不同，而且是分别与细胞内不同的免疫亲和素相结合，但却形成了具有相似生物活性的复合物。CsA 和 FK506 作为一种分子胶将该复合物与细胞内的神经钙蛋白黏合在一起，从而阻断神经钙蛋白的生物活性，使细胞内钙依赖性信息通道传导受阻，导致白细胞介素-2合成减少，最终抑制了由 IL-2 介导的 T细胞活化过程[2]。此外， FK506增强HMG-CoA还原酶的活性，促进胆固醇的转运，抑制卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶与脂蛋白的活性，减少脂质的降解[3]。体外研究表明,CsA通过抑制2α-羧化酶的活性及胆汁酸的合成，使胆固醇通过肠道排出减少，血中水平增加；对单独接受CsA治疗的非器官移植患者的研究发现，LDL-胆固醇升高与CsA有密切关系。CsA增加肝脏脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而使VLDL与LDL的清除减少；CsA是脂溶性药物，在血浆中的转运主要依赖于HDL和LDL颗粒，CsA与LDL结合后可使LDL清除受限，使血中LDL-浓度增加；CsA还可减少激素清除并增强其升高血脂的作用。而 FK506能有效地降低高血压和高血脂的发病率，这些都有利于肾功能的改善[4-6]。本研究认为 FK506延缓慢性移植肾肾病肾功能衰竭进程的机制可能有以下几个方面：①环孢素未能抑制任何导致慢性排斥的因素，长期使用CsA可导致高血压和高血脂，增加心血管并发症的发生率，切换成FK506后，很可能解除了CsA 潜在的毒副作用，从而更好地维持或改善肾小球滤过率。②动物试验表明，FK506对细胞因子及其生长因子的作用不同于CsA，CsA和FK506对IL-2及其受体L-2 R、L-4、L-6和L-10有很强的抑制作用，但 FK506对 IL-10 的抑制作用比CsA更强。本研究发现，FK506替换CsA治疗后可以明显减少患者服用高血压药物的剂量。而以FK506为基础治疗方案的患者组由于肾血管阻力上升不明显，所以高血压发生率较低，因此对高血压药物的需求减少。另外本文还发现替换治疗可以降低血脂水平，减少降脂药物的应用，这是由于FK506对于脂质代谢过程的影响作用远小于CsA[7-10]。本文认为这是与CsA和FK506两者的作用机制有关，与CsA不同的是，FK506可以抑制TGF-β的表达，而TGF-β可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞生成，这些都是与移植物慢性排斥反应有关的因素。因此，应用FK506代替治疗可以明显的改善患者服用CsA所出现的毒副作用。FK506作为一种强有力的免疫抑制剂应用于临床的时间并不长，但它的有效性及安全性已逐渐被大家所认可。在临床过程中，经常能遇到应用CsA的患者由于血脂异常，血压过高以及牙龈增生诸如此类的毒副作用，应用药物不能有效控制，只好通过减少 CsA 的用量来解决，而往往这样的患者极易发生排斥反应。通过该研究，笔者认为上述患者可将 CsA替换成 FK506 可能将收到良好的效果。
[参考文献]
[1]Alvarez Secord A,Sayer R,Snyder SA,et al.The relationship between serum vascularendothelial growth factor,persistent disease,and survival at second-look laparotomy iovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2004,94(1):74-79.
[2]Nickel P,Bold G,Presber F,et al.High levels of CMV-IE-1-specific memory T cells are associated with less alloimmunity and improved renal allograft function[J].Transpl Immunol,2009,20(4):238.
[3]Aakhus S,Dahlk-wideroe TE.Hyperlipidaemia in renal transplantation patients[J].J Int Med,1996,239:407-415.
[4]潘晓鸣,薛武军,田普训,等.肾移植术后普乐可复替换环孢霉素A的临床研究[J].陕西医学杂志,2007,1(36):96-99.
[5]倪晓洁,蔡勇,杨亦荣,等.肾移植术后“爬行肌酐”患者使用他克莫司替换环孢素A 疗效观察[J].山东医药,2008,48(9):25-27.
[6]柏宏伟,石炳毅,钱叶勇,等.用他克莫司替换环孢素A预防和治疗肾移植后慢性移植肾肾病[J].中华器官移植杂志,2006,27(6):356-358.
[7]Marcn R,Chahin J,Alarc(r)n A,et al.Conversion from cclosporine microemulsion to tacrolimus in stable kidney transplant patients with hypercholesterolemia is related to an improvement in cardiovascular risk profile:a prospective study[J] ......
您现在查看是摘要介绍页，详见PDF附件(1547KB，2页)。