硝酸酯耐药性的最新研究进展
[摘要] 硝酸酯类血管扩张剂是治疗冠心病心绞痛的常用药物，是临床上最古老的心血管药物之一。至今已一百多年，并已广泛应用于临床。硝酸酯治疗心绞痛急性发作效果显著，但连续应用24~72 h或频繁给药容易产生耐药，临床上表现为抗心肌缺血效应和血流动力学效应迅速减弱或完全消失。对其耐药现象的研究及防治对策是临床工作中重要的课题，近年来逐渐引起临床医生的重视。硝酸酯类药物耐药机制复杂，争论颇多，本文结合近年的研究对硝酸酯类发生耐药的可能机制和预防对策的进展作一综述。
[关键词] 硝酸酯；耐药性；新进展；心血管药物；扩张容量
[中图分类号] R972 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721(2011)04(c)-025-02
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞(VSMCs)内于浆膜部位或经细胞外途径经过一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮(NO)[1]。硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面[2]。本文综述近年来此类药物的可能机制和预防方面的一些问题。
1硝酸酯对血管的作用机制
同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。①小剂量：扩张容量血管(静脉)，使静脉回流减少，左室舒张末压下降(LVEDP)。②中等剂量：扩张传输动脉。③大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。虽然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。在冠状动脉造影时应用硝酸酯类药物有时未见明显的冠脉扩张。
2硝酸酯耐药性现象
硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象，诊断主要通过3个方面：临床症状，原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果[3]。通过运动试验评价；血流动力学指标评价(RA压，PCWP，SVR，体积描记器)。有关硝酸酯耐药性机制研究较多，目前主要有3个学说：SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活(其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者)[4]。减少耐药性的产生主要有以下方法：小剂量使用，减少用药次数，避免持续使用，提供8 h无硝酸酯的空白期。对于不同制剂又有不同方法。
3硝酸酯耐药性机制
硝酸甘油治疗可显著增加血容量，这可能减弱硝酸甘油降低前负荷的作用。患者经硝酸甘油连续输注72 h，其血细胞压积持续下降。多个研究小组均论证了硝酸甘油长期治疗时，血细胞压积下降反映了继发性跨血管液体转移的血管容量扩张，而这与Starling力学改变和(或)醛固酮介导的水盐潴留有关。真性血管耐药被认为是继发于血管组织不能对硝酸甘油产生反应[5]。因此，预先经硝酸甘油处理的动物血管舒张反应减弱。曾假设4种细胞内耐药性机制是造成硝酸甘油长期治疗后作用减弱的原因。相关研究表明，长期硝酸甘油治疗，存在着对内皮依赖性和非内皮依赖性硝基血管舒张素的交叉耐药性。耐药组织中因硝酸甘油的强烈作用而使cGMP生成严重受阻。ER Tallett等[6]研究显示大剂量硝酸甘油治疗并不会造成在体动脉或静脉组织中-SH的显著变化。硫醇补充主要通过血管外而不是细胞内-SH和有机硝酸酯的相互作用而提高耐药性和非耐药性状态的硝酸甘油的反应性。
4硝酸甘油耐药性的时程的关系
硝酸甘油对某些血管部分产生耐药性的时程不同。临床治疗的第1小时内发生大部分血管内液体转移。然而在这一阶段，硝酸甘油对冠心病和心力衰竭患者肺毛细血管楔压的作用一般仍保留。较长时间(24~48 h)的注射后，肺毛细血管楔压上升至治疗前水平，仅少量或无容量潴留，表明可能涉及到与液体潴留无关的机制。相关研究中，在用硝酸甘油治疗稳定的冠状动脉疾病的患者中这些参数的增加也是短暂的，在治疗后72 h，就观察不到。在这些参数为最高值时(24~48 h)，心外膜冠状动脉对硝酸甘油仍保持反应。但当这些神经激素参数恢复正常时，硝酸甘油对心外膜冠状动脉的舒张作用实际上已丧失。
5剂量与耐药性的关系
体外孵育实验时观察到硝酸甘油的浓度与耐药性发生之间密切相关。在体内情况下硝酸甘油剂量与耐药性关系的资料很少，且数据自相矛盾。相关报道[7]用5-单硝酸异山梨酸酯(IS-5-MN)治疗心绞痛患者时，耐药性呈剂量依赖性[8]。
6防止硝酸酯耐药性产生的策略
合用其他药物可减少耐药血管，减轻心力衰竭，增加左室射血分数和运动耐受量[9]。间歇性偏心给药，间歇性治疗，给患者每天提供至少8～12 h无硝酸酯期，有利于预防耐药发生。相关资料证实，在实验模型中，大剂量氯沙坦(25 mg/kg)对防止耐药性，表明是血管紧张素Ⅱ而不是局部的缓激肽的抑制作用是产生ACE抑制剂有益作用的原因。耐药性中内皮过氧化物生成增加，表明以抗氧化剂治疗可能会成功地防止这一现象[10]。据推测耐药性是继发于由对血管收缩性的敏感性增加后的PKC活化，最近的实验资料证实，以PKC拮抗剂治疗不仅能防止儿茶酚胺和血栓素增加收缩的作用，而且可防止硝酸酯耐药性的发生。这一观察结果表明血管系统内，一种或几种PKC同功酶的活化可特异性阻碍硝酸甘油生物转化过程[11]。
7结论与展望
硝酸酯类药物在心血管疾病治疗中有着重要地位，但长期应用硝酸酯类治疗的最大障碍是产生血流动力学耐受性，耐药性产生的机制存在很大争论和许多假说，最引人注意的机制是自由基的过多产生，破坏NO，使硝酸酯类不能起到药理效应。在过去的20年中，对血管张力的生理和药理调节特别是对内源性和外源性硝基血管舒张剂方面有了大量的了解。观察表明，假耐药性机制，如RAAS是最终诱导真正的血管耐药性机制(如过氧化物生成增加和PKC的激活)的原因。除了对血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅰ受体阻断剂的观察外，服用抗氧化剂、内皮素受体阻断剂或PKC拮抗剂都可防止硝酸盐耐药性的产生[12]。总之，有效避免耐药性的疗法还有待开发。
[参考文献]
[1]修力.硝酸酯的临床应用[J].中华中西医学杂志,2009,7(4):70-71.
[2]刘继红.应用硝酸甘油的注意事项[J].临床合理用药杂志,2009,2(2):45.
[3]肖文星,石如海.硝酸酯类药物治疗冠心病的研究进展[J].中国全科医学,2007,5(3):821-822.
[4]那开宪,余平.硝酸酯类药物的合理应用[J].世界急危重病医学杂志,2006,7(11):1379.
[5]何娅,孙黎敏.两种硝酸甘油片的稳定性研究[J].中国药房,1998,9(2):29.
[6]ER Tallett.Stability of glyceryl trinitrate tablets[J].British medical journal,1982，5(4):1403.
[7]Elkayam U,Canetti M,Wani OR,et al.Hydralazine-Induced Prevention of Nitrate Tolerance: Experimental and Clinical Evidence and Potential Mechanisms[J].Am J Cardiol,1998,81(1A):44-48.
[8]陶如琦.硝酸酯耐药现象[J].国外医学:心血管病学分册,1995,22(4):221-223.
[9]曹林生,冯义柏,曾秋堂.临床心内科讲座[M].2版.北京:人民卫生出版社,1999:93-100.
[10]李昭辉.硝酸酯耐药的影响因素及对策[J].心血管病学进展,2000,21(2):93-95.
[11]庄汉屏,余国龙.对硝酸酯类药物耐药的新认识[J].国外医学:心血管病分册,1998,25(1):15-18.
[12]胡际和.硝酸酯类药物耐药问题[J].国外医学:内科分册,1999,26(7):227-239.
(收稿日期：2011-02-28), 百拇医药(钟洁容,邱日想,刘丽莹,王燕莉,林彤)
[关键词] 硝酸酯；耐药性；新进展；心血管药物；扩张容量
[中图分类号] R972 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721(2011)04(c)-025-02
硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞(VSMCs)内于浆膜部位或经细胞外途径经过一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮(NO)[1]。硝酸酯类药物连续应用或频繁给药时迅速发生耐药，其耐药现象有多种因素，主要涉及到神经内分泌系统调整和细胞内硝酸甘油代谢障碍两个方面[2]。本文综述近年来此类药物的可能机制和预防方面的一些问题。
1硝酸酯对血管的作用机制
同剂量的硝酸酯类药物作用于血管可产生不同的效应。①小剂量：扩张容量血管(静脉)，使静脉回流减少，左室舒张末压下降(LVEDP)。②中等剂量：扩张传输动脉。③大剂量：扩张阻力小动脉，可降低血压。虽然容量血管的明显扩张也可影响血压，但阻力小动脉的扩张影响血压更明显。在冠状动脉造影时应用硝酸酯类药物有时未见明显的冠脉扩张。
2硝酸酯耐药性现象
硝酸酯的耐药性是硝酸酯治疗中常出现的现象，诊断主要通过3个方面：临床症状，原有的药物剂量不足，需不断增加硝酸酯的剂量才能维持原治疗效果[3]。通过运动试验评价；血流动力学指标评价(RA压，PCWP，SVR，体积描记器)。有关硝酸酯耐药性机制研究较多，目前主要有3个学说：SH基耗竭；体液内分泌如RAAS系统反向调节；NO被氧自由基灭活(其中血管紧张素Ⅱ是重要的氧自由基生产者)[4]。减少耐药性的产生主要有以下方法：小剂量使用，减少用药次数，避免持续使用，提供8 h无硝酸酯的空白期。对于不同制剂又有不同方法。
3硝酸酯耐药性机制
硝酸甘油治疗可显著增加血容量，这可能减弱硝酸甘油降低前负荷的作用。患者经硝酸甘油连续输注72 h，其血细胞压积持续下降。多个研究小组均论证了硝酸甘油长期治疗时，血细胞压积下降反映了继发性跨血管液体转移的血管容量扩张，而这与Starling力学改变和(或)醛固酮介导的水盐潴留有关。真性血管耐药被认为是继发于血管组织不能对硝酸甘油产生反应[5]。因此，预先经硝酸甘油处理的动物血管舒张反应减弱。曾假设4种细胞内耐药性机制是造成硝酸甘油长期治疗后作用减弱的原因。相关研究表明，长期硝酸甘油治疗，存在着对内皮依赖性和非内皮依赖性硝基血管舒张素的交叉耐药性。耐药组织中因硝酸甘油的强烈作用而使cGMP生成严重受阻。ER Tallett等[6]研究显示大剂量硝酸甘油治疗并不会造成在体动脉或静脉组织中-SH的显著变化。硫醇补充主要通过血管外而不是细胞内-SH和有机硝酸酯的相互作用而提高耐药性和非耐药性状态的硝酸甘油的反应性。
4硝酸甘油耐药性的时程的关系
硝酸甘油对某些血管部分产生耐药性的时程不同。临床治疗的第1小时内发生大部分血管内液体转移。然而在这一阶段，硝酸甘油对冠心病和心力衰竭患者肺毛细血管楔压的作用一般仍保留。较长时间(24~48 h)的注射后，肺毛细血管楔压上升至治疗前水平，仅少量或无容量潴留，表明可能涉及到与液体潴留无关的机制。相关研究中，在用硝酸甘油治疗稳定的冠状动脉疾病的患者中这些参数的增加也是短暂的，在治疗后72 h，就观察不到。在这些参数为最高值时(24~48 h)，心外膜冠状动脉对硝酸甘油仍保持反应。但当这些神经激素参数恢复正常时，硝酸甘油对心外膜冠状动脉的舒张作用实际上已丧失。
5剂量与耐药性的关系
体外孵育实验时观察到硝酸甘油的浓度与耐药性发生之间密切相关。在体内情况下硝酸甘油剂量与耐药性关系的资料很少，且数据自相矛盾。相关报道[7]用5-单硝酸异山梨酸酯(IS-5-MN)治疗心绞痛患者时，耐药性呈剂量依赖性[8]。
6防止硝酸酯耐药性产生的策略
合用其他药物可减少耐药血管，减轻心力衰竭，增加左室射血分数和运动耐受量[9]。间歇性偏心给药，间歇性治疗，给患者每天提供至少8～12 h无硝酸酯期，有利于预防耐药发生。相关资料证实，在实验模型中，大剂量氯沙坦(25 mg/kg)对防止耐药性，表明是血管紧张素Ⅱ而不是局部的缓激肽的抑制作用是产生ACE抑制剂有益作用的原因。耐药性中内皮过氧化物生成增加，表明以抗氧化剂治疗可能会成功地防止这一现象[10]。据推测耐药性是继发于由对血管收缩性的敏感性增加后的PKC活化，最近的实验资料证实，以PKC拮抗剂治疗不仅能防止儿茶酚胺和血栓素增加收缩的作用，而且可防止硝酸酯耐药性的发生。这一观察结果表明血管系统内，一种或几种PKC同功酶的活化可特异性阻碍硝酸甘油生物转化过程[11]。
7结论与展望
硝酸酯类药物在心血管疾病治疗中有着重要地位，但长期应用硝酸酯类治疗的最大障碍是产生血流动力学耐受性，耐药性产生的机制存在很大争论和许多假说，最引人注意的机制是自由基的过多产生，破坏NO，使硝酸酯类不能起到药理效应。在过去的20年中，对血管张力的生理和药理调节特别是对内源性和外源性硝基血管舒张剂方面有了大量的了解。观察表明，假耐药性机制，如RAAS是最终诱导真正的血管耐药性机制(如过氧化物生成增加和PKC的激活)的原因。除了对血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅰ受体阻断剂的观察外，服用抗氧化剂、内皮素受体阻断剂或PKC拮抗剂都可防止硝酸盐耐药性的产生[12]。总之，有效避免耐药性的疗法还有待开发。
[参考文献]
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[2]刘继红.应用硝酸甘油的注意事项[J].临床合理用药杂志,2009,2(2):45.
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[4]那开宪,余平.硝酸酯类药物的合理应用[J].世界急危重病医学杂志,2006,7(11):1379.
[5]何娅,孙黎敏.两种硝酸甘油片的稳定性研究[J].中国药房,1998,9(2):29.
[6]ER Tallett.Stability of glyceryl trinitrate tablets[J].British medical journal,1982，5(4):1403.
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[10]李昭辉.硝酸酯耐药的影响因素及对策[J].心血管病学进展,2000,21(2):93-95.
[11]庄汉屏,余国龙.对硝酸酯类药物耐药的新认识[J].国外医学:心血管病分册,1998,25(1):15-18.
[12]胡际和.硝酸酯类药物耐药问题[J].国外医学:内科分册,1999,26(7):227-239.
(收稿日期：2011-02-28), 百拇医药(钟洁容,邱日想,刘丽莹,王燕莉,林彤)