紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗卵巢癌的疗效分析(2)
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1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾2009年1月～2010年5月在本院治疗的卵巢癌患者140例，根据用药情况分为试验组和对照组，试验组(70例)应用力朴素，每次剂量为135～175 mg/m2；对照组(70例)应用传统用紫杉醇，每次剂量为135～175 mg/m2，两组均联合卡波治疗，卡波0.3～0.4 g/m2，每3周重复1次为1个周期，应用力朴素治疗的患者平均年龄为52.37岁，化疗2个疗程的患者有41例，化疗6个疗程的有29例。应用传统紫杉醇的患者平均年龄为51.57岁，化疗两个疗程的患者有46例，6个疗程的有24例。两组主要因素构成均衡，具有可比性。
1.2 病例选择
患者均为Ⅲ～Ⅳ期卵巢上皮癌患者，行卵巢癌肿瘤细胞减灭术后，术后有明确的病理，年龄为17～79岁，行紫杉醇或者紫杉醇脂质体联合卡波化疗，化疗2个疗程或6个疗程；Karnofsky行为状态(KPS)评分≥60，预计生存期≥3个月；血液学，心，肝，肾功能正常；既往未用过化疗药或用过不超过两个疗程；距末次化疗，放疗，手术，内分泌治疗4周以上；可随访，依从性好。
1.3 药品
①试验组药品：注射用紫杉醇脂质体，每瓶30 mg，由南京思科药业有限公司研制。②对照组药品：紫杉醇注射液由聚氧乙基代蓖麻油Crempho EL与无水乙醇混合配制，由北京华素，四川太极等多家药物公司研制。
1.4 治疗方法
试验组：应用注射用紫杉醇脂质体(力朴素)135～175 mg/m2，静脉滴注3～4 h，每3周给药1次，为1个周期，化疗2个周期或者6个周期。对照组：传统用紫杉醇135～175 mg/m2，静脉滴注3～4 h，每3周给药1次，为1个周期，化疗2个周期或者6个周期。两组均联合卡波化疗。
紫杉醇脂质体(力朴素)用法：用5%葡萄糖溶液10 ml注人紫杉醇脂质体，用振荡器振摇4～5 min，待完全溶解后注入5%葡萄糖注射液500 ml，静脉滴注。传统用紫杉醇用法：用0.9%氯化钠溶液10 ml注入紫杉醇瓶内，用振荡器振摇4～5 min，待完全溶解后注入500 ml 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注。用药前行预处理：化疗前晚10∶00，早6∶00口服地塞米松7.5 mg(10片)，化疗前30 min口服苯海拉明50 mg(2片)，肌注地塞米松10 mg，西咪替丁300 mg静脉滴注。
1.5 评价标准
按WHO实体瘤疗效评价标准，完全缓解(CR)、部分缓解(PR)，稳定(SD)、恶化(PD)。有效率=(CR+PR)/可作为疗效评价的患者例数。不良反应按WHO化疗药物急性、亚急性毒性分级标准评定。
1.6 统计学方法
通过t检验、卡方检验及秩和检验，判定试验组和对照组疗效和不良反应之间的差异。
2 结果
2.1 近期疗效
试验组和对照组共有140例患者，进行化疗2个疗程或者化疗6个疗程，均可评价疗效。接受化学治疗6个月后，试验组70例，完全缓解的为16例，部分缓解42例，有效率为82.86%；对照组70例，完全缓解10例，部分缓解41例，有效率为72.90%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后化疗6个疗程的患者，6个月后复查，试验组完全缓解14例，部分缓解为8例；对照组完全缓解5例，部分缓解6例，两组比较，P<0.05，差异有统计学意义，两组详细比较见表1。
2.2 不良反应
2.2.1 血液学毒性两组患者均有外周血常规的毒性，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
2.2.2 肾毒性两组患者均有肾毒性，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
2.2.3 不良反应评价不良反应如恶心，呕吐，呼吸困难，腹泻，脱发，皮疹，肌肉痛，面部潮红，经卡方检验和秩和检验，试验组的发生率较低(P<0.05)，差异有统计学意义，见表4。3 讨论
紫杉醇主要作用于微管和微管蛋白系统，通过干预癌细胞微管蛋白，停止有丝分裂过程，中断细胞的生长，促使癌细胞萎缩而发生凋亡，20世纪90年代后期被誉为肿瘤治疗的重大突破。它是一种广谱的抗肿瘤植物药，对多种人体肿瘤有效，如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌和胃癌等。是近10余年来称为最有效的广谱抗癌药之一，目前用于卵巢癌新辅助化疗，术后辅助巩固化疗，治疗复发卵巢癌，治疗不能手术的晚期的卵巢癌患者。尽管紫杉醇有较好的抗肿瘤活性，被喻为第三代化疗新方案。但紫杉醇在水中溶解度很小，给静脉用药带来了很大的困难。研究表明[2]，紫杉醇在甲醇、乙醇、二甲基亚矾(DMSO)等有机溶剂中可溶，故人们在注射剂中加人了表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)。聚氧乙烯蓖麻油虽能增加紫杉醇的水溶性，但会引起多种不良反应，如变态反应、中毒性肾损害、神经毒性、心脏血管毒性等[3]，特别是发生腹泻、神经毒性等不良反应比较多见[4]。临床上为了避免变态反应的发生，应用紫杉醇前嘱患者口服地塞米松，苯海拉明，肌肉注射地塞米松，静滴西咪替丁，但是仍不能完全彻底有效避免变态反应的发生[5]。
被喻为药物“导弹”的脂质体具有降低药物毒性、改变药物的动力性质和组织分布、减少药物的消除速度、延长药物的作用时间等优点。脂质体进人体内后主要被单核-吞噬细胞内皮系统吞噬，能激活机体的自身免疫功能，并使药物主要在肝脏、脾脏、肺脏和骨髓等组织器官中累积，从而提高治疗指数，减少治疗剂量和降低毒性，而脂质体本身对人体无毒性和免疫抑制作用[6]。应用脂质体做为紫杉醇的载体，可有效的提高药物的疗效。脂质体能够提高紫杉醇的水溶性，从而减轻不良反应特别是变态反应的发生[7]。吴慧娟等[8]研究表明，药物不良反应方面，紫杉醇脂质体组的发生率明显低于紫杉醇组，差异有统计学意义。紫杉醇脂质体对晚期卵巢上皮癌患者化疗效果不仅安全有效，且大大地提高了患者的生活质量[9]。
本研究结果表明，根据表1，传统紫杉醇(对照组)和紫杉醇脂质体(试验组)联合卡波治疗卵巢癌效果较好，疗效相当，但术后接受6个疗程化疗的患者用药比较，紫杉醇脂质体(试验组)疗效明显优于紫杉醇(对照组)，差异有统计学意义；根据表2、3、4，在血液毒性、消化道反应、肾毒性等不良反应的发生率上，差异无统计学意义。根据表4，在聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的混合溶媒所产生的相关毒性方面，如面部潮红，皮疹，肌肉痛等发生率，紫杉醇(对照组)明显多于紫杉醇脂质体(试验组)。说明卵巢癌治疗中，由于紫杉醇脂质体药物靶向性增强，紫杉醇脂质体(试验组)的疗效高于传统紫杉醇(对照组)，且紫杉醇脂质体在减少变态反应方面明显优于紫杉醇。
[参考文献]
[1]吴洪斌.紫杉醇不良反应的预防及处理[J].中国新药杂志,2002,11(2):168-169.
[2]Singla AK,Garg A,Agganval D,et al.Paclitaxel and its formulations int [J].Pharm,2002,235(122):179.
[3]Lundberg BB,Risovic V,Ramaswarry M,et al ......
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