依达拉奉治疗急性心肌梗死再灌注损伤的疗效观察
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1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2009年1月～2011年12月3 年期间在本院诊断为急性心肌梗死行溶栓治疗的患者59例。其中，男49例，女10例，平均年龄为(49.75±12.13)岁。
1.1.1 入选标准病程≤12 h，患者符合并确诊为AMI(按世界卫生组织规定的诊断标准)，无溶栓禁忌证。随机分2 组：观察组29例，再通21例，再通率为72.4%。对照组30例，再通21例，再通率为70.0%；两组再通率比较差异无统计学意义。其中观察组梗死部位：前壁17例(包括广泛前壁、前间壁、侧壁)，下壁12例(包括后壁、右室梗死)；对照组梗死部位：前壁18例(包括广泛前壁、前间壁、侧壁)， 下壁12例(包括后壁、右室梗死)。两组患者年龄、体重、病前心功能、冠状动脉再通时间、梗死范围大小、梗死部位的关系等比较，均差异无统计学意义(P>0.05)，全部患者均随机选择。
1.1.2 排除标准有严重肝、肾功能损害，既往对依达拉奉有过敏史的患者。
1.2 给药方法
对照组在常规溶栓的基础上给予口服氯吡格雷、阿司匹林、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、硝酸酯类，皮下注射肝素，静脉滴注硝酸酯类等常规治疗。观察组在上述治疗基础上，溶栓后立即加用依达拉奉注射液30 mg加入0.9%氯化钠溶液100 ml静脉滴注，30 min内滴完，每日2次，连用7～14 d。其他对症治疗条件相同。
1.3 观察指标
1.3.1 心电指标记录心电监护溶栓后4 h内的心律失常类型，溶栓后4 h 内每1小时描记一次床边心电图，住院第1～3周后进行心脏多普勒彩超检查，评价左室射血分数(LVEF)、并记录Holter(记录Lown氏Ⅱ级以上室性心律失常患者数)；登记住院1周以上死亡人数，住院天数等方面作出统计、分析。
1.3.2 一般指标治疗前及治疗后1～3周，监测所有患者血常规、电解质、肝肾功能等变化，观察治疗期间药物不良反应等。
1.4 仪器选择
心脏彩超选用Siemens Acuson Antares 三维彩超，动态心电图方面选用北京美高仪动态心电图记录器(MGY-H12)。
1.5 统计学方法
所有数据采用SPSS 11.0分析，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间数值比较采用t检验，计数资料以百分数表示，组间率的比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者溶栓后4 h内心律失常的发生情况比较
冠脉再通后治疗组29例，出现再灌注心律失常20例(占69.0%)；对照组30例，出现再灌注心律失常28例(占93.3%)，前壁梗死以快速性RA为主，而下壁梗死多为缓慢性RA。具体如表1。
2.2 AMI溶栓治疗1～3周后观察组与对照组左室射血分数、恶性心律失常、死亡例数等发生情况比较
观察组在治疗后1～3 周LVEF 较对照组显著增加，恶性心律失常发生率明显降低，平均住院天数明显缩短，差异有统计学意义(P均<0.05)，住院期间死亡率差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
2.3 不良反应
观察组有3 例在1～3周内ALT出现轻度升高(小于2 倍)，采用护肝治疗后降至正常，其余患者未见其他不良反应。
3 讨论
自由基是人体正常的代谢产物，正常情况下人体内自由基是处于不断产生与清除的动态平衡中，人体内存在少量的氧自由基，不但对人体不构成威胁，而且可以促进细胞增殖，刺激白细胞和吞噬细胞杀灭细菌，消除炎症，分解毒物。但如果人体内自由基的数量过多，就会对生物膜和其他组织造成损伤，破坏细胞结构。
目前，对心肌的再灌注损伤机制的研究很多，氧自由基损伤已是比较公认的机制[1]。急性心肌梗死心肌缺血再灌注时，心肌细胞损伤，氧自由基清除系统功能降低， 生成系统活性增强，产生大量有毒害的OFR和其降解产物丙二醛(MDA)。一方面氧自由基可破坏肌质网上Na+/Ca2+泵功能，前者使细胞外钙内流增加，使肌织网中的钙释放到胞浆中来；氧自由基可损伤线粒体氧化磷酸化过程。从而引起MDA含量的增加和细胞内钙超载[2-3]。在这个过程中，钙离子超负荷与氧自由基的作用不是孤立存在的，而是相辅相成共同起作用的。反过来，钙超负荷也可通过损害电子传递链促进自由基的产生。因此氧自由基损伤和细胞内钙超载具有显著增加再灌注心律失常发生率的作用，是心肌再灌注心律失常发生的主要原因[4]。另一方面氧自由基可损害细胞膜引起细胞膜的完整性和(或)引起膜通透性改变，进一步引起膜通道和离子泵的功能改变，结果使折返易于形成、心肌细胞应激性增强；单个或一组细胞的潜在自动去极化倾向，细胞的自律性加强。
依达拉奉(edaravone，MCI-186)是一种作用机制明确的新型自由基清除剂[5]。化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5 酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)。分子式：C10H10N2O，分子量：174.20。近年来一些研究表明，MCI-186依达拉奉主要通过提供电子直接清除羟自由基(OH)，抑制脂质自由基的生成及细胞膜脂质过氧化连锁反应，在心肌缺血模型中能降低心肌细胞磷酸激酶的含量，有效抑制OFR 介导的蛋白质、核酸不可逆的破坏作用。Katare GR 等[6]证实，依达拉奉可有效的抑制氧自由基对机体造成的损伤并通过BCL-2 的高表达来抑制心肌细胞的凋亡。从而降低羟自由基的浓度，减轻损伤的程度， 降低心肌坏死面积，对心肌缺血/再灌注所造成的损伤有保护作用。Rajesh KG等[7]研究表明，依达拉奉可以通过抑制线粒体内膜非特异性孔道-线粒体通透性转位孔道(permeability transition pore，PTP)开放的开放来保护心肌I/R损伤。Yano M等[8]通过一项左心室快速起搏4 周诱导狗心力衰竭研究表明，依达拉奉治疗组心脏的收缩和舒张功能均得到明显改善。该组动物均未发展成心力衰竭。进一步的研究发现依达拉奉通过保持阿诺碱受体2(Ryanodine receptor 2，RyR2)构象、避免Ca2+渗漏，从而达到改善左心室重塑和治疗心力衰竭的目的。Tsujita K 等[9]在 80例急性心肌梗死患者随机分成依达拉奉治疗组和安慰剂对照组临床治疗中发现依达拉奉可以减少急性心肌梗死患者肌酸磷酸激酶同工酶曲线下的面积(反映心肌梗死面积) ，明显增加再灌注后左心室的收缩功能，减少心肌抑顿的出现及降低再灌注时室性心律失常的发生率。
本研究显示 ......
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