新治君治疗呼吸系统感染的随机盲法多中心临床研究(2)
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1材料与方法
1.1 试验设计
用多中心、随机、双盲、阳性药物、平行对照试验方法。
1.2 病例选择标准
1.2.1 纳入标准年龄18～70岁的住院或门诊患者；经临床和实验室确诊的中、重度急性细菌感染；未用过其他抗菌药物或使用3 d后确诊无效，且未发现对头孢噻肟钠舒巴坦钠耐药致病菌存在；受试者已签署知情同意书。
1.2.2 排除标准对β内酰胺类药物过敏者；严重心功能不全，肝肾功能损害(ALT、AST、BUN、Cr≥正常高限2倍者)；有精神、神经疾患、晚期肿瘤及血液病患者；妊娠期和哺乳期妇女；依从性差或生命垂危，不能完成疗程者；必须联合应用其他抗菌药物的严重感染者。
1.2.3 剔除标准试验期间加用或换用其他抗菌药物者；用药不足72 h或因故中断治疗，无法评价疗效者；因严重药物不良反应停药者不纳入疗效分析，但应纳入药物不良反应统计；为达细菌培养阳性率80%以上，用药后3 d内，细菌培养阴性者可剔除。
1.2.4 停药标准依从性差、不能按试验方案完成试验者；出现严重药物不良反应或化验值明显异常、不宜继续用药者；用药3～5 d病情无改善或有加重者；患者或家属要求停药者。
1.3 实验病种与菌种
急性化脓性扁桃体炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和其他肺部感染。
对头孢噻肟钠单方耐药，对新治君敏感的产β-内酰胺酶的革兰阴性、阳性菌，如甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、溶血性链球菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、克雷伯菌、沙门菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属、普通变形杆菌、摩根菌等。
1.4药品
试验药：新治君，粉针剂，1.5 g/瓶，批号：050601；对照药：注射用头孢噻肟钠，1.0 g/瓶，批号：040613；注射用舒巴坦钠，0.5 g/瓶，批号：040613。均由湘北威尔曼制药有限公司生产。
1.5 给药方法
实验药和对照药均每次3.0 g，每日2次。先用氯化钠注射液或灭菌注射用水溶解，然后再加入0.9%氯化钠溶液100～250 ml中静滴，滴注时间30～90 min，疗程5～14 d。
1.6 观察指标
1.6.1临床观察试验期间每日详细观察患者症状、体征变化, 并按观察表要求准确记录。
1.6.2不良事件观察试验中密切观察并记录患者出现的与治疗目的有关的各种反应，如发生时间、表现、程度、处理经过及转归。若出现严重药物不良反应致命、致残、需入院治疗或致住院时间延长等，必须立即通知临床试验负责单位、研制单位及卫生行政部门。
1.6.3临床检验血常规在用药前24 h内、用药后第4天、停药后第1天各查1次。用药前及停药后各1次胸片检查；肝、肾功能试验(ALT、AST、ALP、BUN、Cr)，用药前及停药后各1次，有异常者需追踪至正常。
1.6.4 细菌学检查细菌培养, 用药前及停药后第1天各1次，用药前致病菌阳性率应达80%以上。各参研单位在分离出致病菌后，测定细菌对新治君、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠/舒巴坦钠、头孢曲松钠、左氧氟沙星纸片(中国药品生物制品检定所提供)的敏感性。菌种保留，集中将分离菌送至临床试验组长单位, 用琼脂稀释法测定以上抗生素的MIC值，用Nitrocifin检测β内酰胺酶。
1.7 疗效评价标准
1.7.1临床疗效依据《抗菌药物临床研究指导原则》分为痊愈、显效、进步、无效4级，痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。
1.7.2细菌学疗效按清除、部分清除、替换、再感染4级评定；细菌学疗效分析包括各种致病菌感染的有效率、细菌清除率，并根据CLSI2005标准测定MIC。
1.8 药物不良反应评价
评价不良事件和化验值异常与试验药物的关系；按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、无关5级进行评价，前3者计为药物不良反应。
1.9 资料处理及统计学分析
临床试验资料经复核后输入电脑，对试验组与对照组一般资料进行统计, 比较证实资料有可比性后,用SAS 8.1统计分析软件依资料属性进行分析。所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。计量资料采用均数±标准差进行统计描述，基础值比较采用配对t检验。两组治疗前后的变化采用方差分析和Wilcoxon秩和检验。计数资料采用频数(构成比)进行统计描述，两组治疗前后的变化采用χ2检验或非参数检验。
2结果
2.1一般资料比较
试验组共进入临床试验病例63例，因细菌学检查不符合要求剔除2例，因失访脱落1例，故临床有效病例60例，细菌学疗效评价45例，药物不良反应评价63例。对照组共进入临床试验病例63例，因细菌学检查不符合要求剔除3例，故临床有效病例60例，细菌学疗效评价50例，药物不良反应评价63例。
试验组与对照组入选病例的各参数，包括性别、年龄和体重、生命体征、病情、临床诊断、合并疾病、过敏病史和试验前用药、合并用药、依从性、用药程度、细菌阳性率及菌种的分布、治疗前病情总积分等经统计分析，差异均无统计学意义(P>0.05)，说明本项临床试验条件、病情程度与病例分配符合试验方案和统计分析要求。
2.2 临床疗效分析
试验结果表明，新治君和注射用头孢噻肟钠配注射用舒巴坦钠(组合包装)治疗120例细菌性呼吸系统感染，两组临床有效率分别为90.00%和85.00%，其中痊愈率分别为61.67%和45.00%，经统计学检验，以上结果试验药和对照药间的差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。
2.3细菌学疗效比较
两组细菌学阳性率分别为75.00%和83.33%。经新治君和注射用头孢噻肟钠配注射用舒巴坦钠(组合包装)治疗后，致病菌的总清除率分别为95.56%和88.00%。其中，新治君对革兰阳性菌和阴性菌的清除率分别为100.00%和94.29%，对照药对革兰阳性菌和阴性菌的清除率分别为100.00%和85.71%。比较试验药和对照药差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。
2.4 MIC测定结果
呼吸系统感染中共检出致病菌95株，以铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌为主，占81.05%。受试菌MIC测定结果见表3，由表3可见新治君对临床呼吸系统感染常见的革兰阳性和阴性致病菌均具有较好的抗菌活性。
2.5 安全性评价 ......
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