急性淋巴细胞白血病患儿侵袭性真菌感染的临床分析(2)
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17例患儿中3例发生在确诊急性淋巴细胞白血病后VDLD诱导化疗阶段，其中有1例化疗后出现持续中性粒细胞缺乏，反复发热，咳嗽，咳痰等，联合使用广谱抗生素效果差，并出现左肺不张，经纤维支气管镜检查，活检结果为毛霉菌感染，4例发生在维持化疗阶段，其他10例均发生在中间化疗环节。
2.3 真菌感染发生的易感因素分析
对所有患儿进行下例因素的分析：年龄，性别，住院时间，中性粒细胞数，中性粒细胞小于0.5×109/L持续时间，广谱抗生素使用时间，是否联合使用广谱抗生素(2种抗生素以上)，是否有中心静脉置管，是否行抗真菌预防治疗等。结果发现，住院天数，中性粒细胞减少的持续时间，抗生素使用数目及预防性抗真菌治疗等与侵袭性真菌感染相关，经χ2检验，均P<0.05，见表1。
2.4 抗真菌治疗疗效与转归
在已行预防性抗真菌治疗的患儿中，1例已用氟康唑治疗有效未再更换药物，其余均用两性霉素B治疗，其中6例好转后改口服伏立康唑治疗。17例患者中痊愈8例，好转5例，死亡3例，无效1例，病死率为17.65%，死亡病例分别为：1例隐球菌脑膜脑炎，1例肺部毛霉菌感染并左肺不张，1例真菌性肠炎。无效病例为1例真菌性肺部感染患儿，在治疗过程中因经济原因放弃后失访。
3 讨论
深部真菌病(又称侵袭性真菌感染，IFI)是急性白血病患者治疗后引起发病与死亡的一个重要原因[8]。已成为威胁儿童血液肿瘤生存和影响原发病治疗的重要并发症。近20余年来深部真菌感染呈持续增多趋势， 美国医院感染监测资料显示深部真菌病居院内感染第4位，但病死率居首位。Pagano等对各种侵袭性真菌感染的破坏性进行了调查，发现深部真菌感染是极具破坏性的，曲霉和念珠菌感染死亡率为33%和42%[9]，而在另外一些报道中甚至可以看到，在难治性IA患者中死亡率更可高达90%。
Martin G等研究了1979～2000年美国血行感染病原体的变化发现，过去的20年，深部真菌病的发病率在全球范围内迅速增长。深部真菌感染的病原主要为条件致病真菌，其中念珠菌属、曲霉菌属及隐球菌属超达70%～80%，尤其是念珠菌是临床上最重要的真菌，而白色念珠菌尤其重要。正常情况下该菌属与人类共生，在体内微生物平衡被打破的情况下，成为机会性病原菌，可导致皮肤、黏膜及侵袭性的感染。本组资料中3例真菌血症均为白色念珠菌，亦与此相符。
深部真菌病感染中以呼吸道真菌感染最常见，其次是中枢神经系统，消化系统，泌尿系统及真菌血症。本组资料中肺部感染亦居首位，其次为中枢神经系统与真菌血症。真菌感染的主要部位为口腔，深部真菌感染以吸入为主，而且化疗的患儿，易出现口腔溃疡，当患儿抵抗力下降时，上呼吸道真菌感染易向下蔓延引起肺部感染。
本组资料中患者住院时间超过30 d真菌感染率增高，住院时间延长，增加了医院感染的风险，真菌感染相对也会增加。而且医院感染的病原菌相对耐药率较高，治疗难度增大，抗生素使用时间延长，也增加了真菌感染的机会。但本组资料中年龄与真菌感染无明显相关，与柯爱红等[10]，路瑾等[3]报道的不一致，考虑可能与样本量有关。而且我们面对的均为小孩，本院为有陪病房，陪护人员均为1～2人，这也可能影响了结果。
本组资料显示，本调查初，考虑中性粒细胞数目及中性粒细胞减少的持续时间，是否联合使用抗生素及抗生素使用时间均可能为真菌感染的易感因素。但本组资料却最终显示中性粒细胞数目及是否联合使用抗生素与真菌感染无明显相关性，仅其持续时间与感染相关。
Hammond SP等[9]认为持续较长时间中性粒细胞缺乏的患者更易发生侵入性真菌病(IFD)。AJ Ullmann等[11]的研究也显示，突破性IFI的预测因素包括中性粒细胞减少的持续时间。中性粒细胞具有吞噬，杀菌功能，当粒细胞缺乏时，感染率将明显增加，真菌感染也会增加。化疗后粒细胞缺乏时，患者应入住层流病房，实行保护性隔离，并使用重组人粒细胞集落刺激因子。对于中性粒细胞减少患者的念珠菌血症，治疗期间中性粒细胞的恢复情况是至关重要的预后影响因素。一项纳入476例癌症伴念珠菌血症患者的回顾性研究显示，中性粒细胞持续减少导致治疗失败的概率增高[12]。
广谱抗生素应用时间超过14 d者其真菌感染率为14.08%，明显大于使用时间小于14 d者(1.79%)。白血病患者化疗后易出现细菌感染，抗生素的使用是必不可少的。但是抗生素的长期使用，尤其是联合使用，易造成人体的菌群失调，继发真菌感染。因此，必需合理使用抗生素，尽量在感染初期，尽早行病原学检查，根据药敏实验用药。
由于中心静脉置管等侵入性操作，增加了白血病患儿的医院感染率，但本组资料中，中心静脉置管并没有增加白血病患儿侵袭性真菌感染发生的概率，可能与病例少或病例的选择有关。
预防性抗真菌治疗，可以明显降低侵袭性真菌感染发病率(5.83%∶14.93%)，而且本组资料中有1例肺部感染患儿，在感染初期应用了氟康唑预防治疗，最终临床诊断后，氟康唑治疗有效，未再更换抗真菌药，并最终治愈。这样同时缩短了治疗时间。
总之，为了减少急性淋巴细胞白血病患儿化疗后侵袭性真菌感染的发病率，尽量减少患儿住院时间，在出现粒细胞缺乏时，应加强保护性隔离，使用粒细胞集落刺激因子缩短粒细胞缺乏时间。在合并有感染时，尽早行病原学检查，合理使用抗生素，并合理应用预防性抗真菌治疗，而且这已经进入2009年更新的白血病患者抗真菌预防指南。抗真菌治疗强调早期足疗程，氟康唑及两性霉素B是治疗急性淋巴细胞白血病侵袭性真菌感染的有效药物。
[参考文献]
[1]叶芳,高芳,乔振华,等.血液病合并感染的临床特征分析及防治措施探讨[J].临床医药实践杂志,2003,12(2):96-98.
[2]胡龙华,王文丁,贾坤如,等.血液病患者医院感染与白细胞数关系的研究[J].中华医院感染学杂志,2002,12(3):191-192.
[3]路瑾,卢锡金,鲍立,等.初治急性白血病诱导化疗期间侵袭性真菌感染临床分析[J].中国实用内科杂志,2009,29(3):256-257.
[4]邵剑峰,林茂芳,钟永根,等.急性白血病患者医院真菌感染的临床分析[J].中华医院感染学杂志,2007,17(1):29-31.
[5]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007.
[6]黄晓军.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(修订版)[J].中华内科杂志,2007,47(7):607-610.
[7]董宗祈,江载芳,赵顺英.儿童侵袭性肺部真菌感染诊治疗指南(2009版)[J].中华儿科杂志,2009,47(2):96-98.
[8]Livio Pagano,Morena Caira,Anna Candoni,et al.Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia: a SEIFEM-2008 registry study[J] ......
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