类风湿性关节炎病因学概述(1)
[摘要] 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种常见的慢性、全身性自身免疫疾病，病因复杂多样，就目前所知，归纳起来有遗传因素、微生物感染、激素刺激、吸烟、饮食、寒冷等。其中，遗传因素决定了人体对于疾病的易感性，而微生物感染被认为是类风湿性关节炎的始动阶段。因至今类风湿性关节炎仍无有效治疗方法，对其病因学研究的深入有望为类风湿性关节炎治疗开辟新的前景。
[关键词] 类风湿性关节炎；遗传因素；微生物感染；激素
[中图分类号] R593.22 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2012)02(b)-0011-02
Overview of the etiology of rheumatoid arthritis
CAI Wenhong1 SUN Baodong1 ZHANG Baofeng2 YUE Ye3 CHENG Wenxiang3 HU Yiping3 ZHANG Peng3
1.Department of Rheumatology, Shenzhen People's Hospital in Guangdong Province, Shenzhen 518020, China; 2.Department of Nutrition, Shenzhen People's Hospital in Guangdong Province, Shenzhen 518020, China; 3.Center for Translational Medicine R&D, Shenzhen Institutes of Advanced Technology, Chinese Academy of Sciences, Guangdong Province, Shenzhen 518055, China
[Abstract] Rheumatoid arthritis is a common chronic, systemic autoimmune disease. The cause of RA is complex and diverse, presently known including genetic factors, microbial infection, hormonal stimulation, smoking, diet, cold and other factors. Among them, genetic factors determine human susceptibility to disease and microbial infection is considered to be the initiating stage of rheumatoid arthritis. As yet no effective treatment to rheumatoid arthritis arising, in-depth study of the etiology is needed to open up a new foreground.
[Key words] Rheumatoid arthritis; Genetic factors; Microbial infection; Hormone
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)简称类风湿,是一种全身性自身免疫性疾病，主要累及关节滑膜，其次为浆膜、心、肺、血管、神经等结缔组织。急性期炎症主要表现为滑膜血管水肿、滑膜炎，若未被及时诊断和治疗，急性炎症反应消退，渗出逐渐吸收，滑膜中血管翳形成，滑膜细胞显著增生，继而引起关节软骨破坏，骨组织炎症、坏死和纤维结缔组织增生，而后发生钙化出现纤维性和骨性关节硬化，关节腔显著狭窄或完全消失。此期慢性炎症过程造成的关节功能障碍，在很大程度上难以恢复，可致永久性残疾。全世界每100～150人中就有1人患有RA，我国患病率为0.32%～0.36%[1]。2003年据WHO报道，在良好的医疗条件下，每人每年的治疗费用约为6 000美元，由该病造成的间接损失也不容忽视。
目前，对于RA的研究已经深入到免疫学，分子生物学、基因工程方面，但病因学及发病机制仍未完全阐明。总的来说RA涉及病因众多，由遗传因素和环境因素等共同作用诱发。一般认为，个体对于类风湿性关节炎易感性不同，在微生物及其抗原等诱导下，发生自身免疫反应导致关节等组织损伤。
1 遗传因素
基因在很多疾病中起着非常重要的作用，决定着人体对于疾病的易感程度和疾病发生的严重程度。在类风湿关节炎中，MHCⅡ类基因，尤其是高变区带有QKRAA氨基酸序列的HLA-DR4，为该病最相关基因，此外还有HLA-DA1、HLA-DAw14Dw16。DR分子的抗原结合槽决定着向CD4+Th细胞递呈的抗原肽特异性，另有报道显示DR4分子有助于调节T细胞功能。一些非MHCⅡ类基因同样与类风湿关节炎发病相关，例如PTPN22、STAT4、TRAF1-C5、部分细胞因子基因(IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β等)。RA虽然并非遗传性疾病，但这些等位基因的差异会导致个体对于疾病的易感性或免疫应答能力高低有别，在病原体等诱发因素的作用下患病的概率便有所不同[2]。
2 微生物感染
大多数学者认为微生物感染为RA发病的关键因素。这些微生物抗原以分子模拟、直接感染滑膜、超抗原刺激免疫等机制引起自身免疫损伤。进而波及到关节。
2.1 细菌
2.1.1 链球菌 早在1929年，Cecil RL等[3]从风湿热患者血液和关节培养物中得到链球菌(多为绿色链球菌，溶血性链球菌和酿脓链球菌比例较少)。之后多位学者证实链球菌菌体或其成分可导致实验动物产生滑膜炎、慢性关节炎等症状,有些可检测到类风湿因子(rheumatoid factor，RF)。A组链球菌细胞壁M蛋白及脂肪和糖复合物与人体心肌组织抗原结构相似，胞壁多糖体与心瓣膜黏蛋白和肾小球基底膜抗原结构相似，细胞膜抗原与人体MHC抗原结构相似，均可能成为RA发病的一个持续刺激原[4]。目前制造关节炎动物模型有以A组链球菌胞壁成分诱导用于科学研究的例子。
2.1.2 葡萄球菌 葡萄球菌超抗原可以引起炎症前因子如IL-1和TNF-β的释放和静止态自身反应性T细胞活化，引起自身免疫反应，诱发RA。由葡萄球菌感染所致的化脓性关节炎、骨髓炎或败血症较常见于晚期的RA患者。有文献报道类RA患者携带金黄色葡萄球菌(56%)显著高于健康人群(36%，P < 0.05)[5]。小鼠关节内注射金黄色葡萄球菌的太葡聚糖会诱发产生关节炎症状[6]。
2.1.3 其他细菌 RA比较常见的其他感染因素有结核菌[7]、幽门螺杆菌[8]、产气荚膜杆菌、类白喉杆菌、淋球菌、肠道菌、奇异变形杆菌、耶尔森菌等。这些细菌均从类风湿患者滑膜、滑液或血液中分离培养得到，或从患者血清中可检测到相应的高滴度抗体[9]。
2.2 病毒
2.2.1 疱疹病毒 疱疹病毒已经被证明与类风湿关节炎有关[10]。疱疹病毒是一种B淋巴细胞多克隆激活剂，主要感染潜伏在上皮细胞和B淋巴细胞内，其复制难以被巨噬细胞和T淋巴细胞抑制，RA患者滑膜下恰好有较多淋巴细胞浸润，为疱疹病毒提供复制增殖的场所。患者外周血中疱疹病毒感染B淋巴细胞数目和病毒特异性抗体水平较健康人群均有所提高[11]。(蔡文虹 孙保东 张宝凤 岳野 成文翔 虎义平 张鹏)
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