奥曲肽对西咪替丁抑制SGC-7901细胞的增效作用(2)
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参见附件。
1.3 Isobologram
Isobologram分析是一种得到广泛应用的用来检验药物达到相同药效时相互作用的方法，被称为评价药物相互作用的“黄金标准”[5]。它将固定比例联合应用的药物剂量与产生同样效应的各组成药物之剂量进行比较。首先建立药物各自的量效曲线，计算出各药物的IC50分别设为A和B，分别标于坐标轴上(A标于X轴，B标于Y轴)，连接A、B两点的直线为相加线，代表两种药物的作用是相加的。相加线是评价药物相互作用性质的基础。然后用同样的方法获得药物联合应用时的IC50，此时两种药物的浓度设为a和b，其半数抑制的等效点(a，b)如果在A、B连线上，表示药物相互作用为相加；在该线以下，表示药物作用为协同；在该线以上，表示药物作用为拮抗[6]。
1.4 统计分析
采用SPSS 18.0统计软件，进行方差分析，以P < 0.05为差异有统计学意义；药物的相互作用采用Isobologram分析。
2 结果
2.1 奥曲肽对SGC-7901细胞的生长抑制作用
由图1可知奥曲肽对SGC-7901细胞的生长具有抑制作用，在奥曲肽浓度1.3～166.6 mg/L范围里，抑制率与浓度呈正相关(图1)。奥曲肽作用于SGC-7901细胞48 h的IC50为 103.91 mg/L。
2.2 西咪替丁对SGC-7901细胞的生长抑制作用
不同浓度的西咪替丁作用于SGC-7901细胞48 h，由图2可知西咪替丁在浓度500～3 000 mg/L范围内，抑制率与浓度呈正相关(图2)。由此，可知西咪替丁作用于SGC-7901细胞48 h的IC50浓度为2 322.87 mg/L。
2.3 奥曲肽与西咪替丁联合作用对SGC-7901细胞生长的影响
将奥曲肽与西咪替丁剂量联合使用，由表1可得到奥曲肽与西咪替丁联合作用的3个组的IC50分别是1 955.56、1 719.77、1 306.20 mg/L。其半数抑制的各等效点分别为A(5, 1 955.56)，B(10, 1 719.77)，C(20, 1 306.20)。由图3可知A、B、C点在相加线的下方，所以奥曲肽与西咪替丁在一定药物浓度范围的相互作用为协同作用。
3讨论
西咪替丁为高效选择性的H2受体阻断剂，能够抑制组胺及五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌，并使其酸度降低。对化学刺激引起的腐蚀性胃炎有预防和保护作用，临床上常用于治疗应激性溃疡和上消化道出血。近几年的研究表明，西咪替丁可以提高胃肠道肿瘤患者的生存率[2]，但是，西咪替丁对肿瘤确切的作用机制尚不完全清楚。其抗肿瘤的机制可能有以下几个方面：(1)通过抑制组胺对细胞的促生长作用直接抑制肿瘤的生长[7]；(2)提高宿主对肿瘤细胞的免疫反应[8]；(3)抑制肿瘤细胞向上皮细胞转移和黏附[9]，以及抑制肿瘤细胞新生血管生成和转移的进一步发展[10]；(4)通过影响癌细胞的增殖及凋亡来抗肿瘤[11-12]。Kawase J等[9]研究发现，西咪替丁可在蛋白水平显著抑制E-selectin的表达，在用FU、阿霉素、顺铂等药治疗时给予西咪替丁有助于阻止转移的发生。
奥曲肽是人工合成的生长抑素类似物，其作用主要是通过细胞表面生长抑素受体(SSTR)介导的。它能够抑制多种肿瘤增殖，其机制包括：(1)直接作用，奥曲肽与受体结合而直接发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用；(2)间接作用，抑制各种生长因子和激素的合成，诱导细胞凋亡和抗新生血管的形成等[13]。笔者在实验中观察到，奥曲肽和西咪替丁对于SGC-7901细胞生长具有抑制作用。奥曲肽在浓度1.3～166.7 mg/L范围内，呈剂量依赖性；西咪替丁在浓度500～3 000 mg/L范围内，呈剂量依赖性。奥曲肽和西咪替丁共同作用后，对SGC-7901的抑制作用明显增高，比两药单独作用差异具有统计学意义(P < 0.05)，由Isobologram分析结果图3可知两药的联合作用是协同作用。
本研究的结果提示，奥曲肽和西咪替丁可抑制SGC-7901的生长，且两药联合作用的效果为协同作用，可以为临床用药提供体外实验的理论依据。但是，其作用的具体机制还不清楚，还需要做进一步的研究。
[参考文献]
[1] Tatokoro M，Fujii Y，Kawakami S，et al. Favorable response to combination treatment of cimetidine，cyclooxygenase-2 inhibitor and renin-angiotensin system inhibitor in metastatic renal cell carcinoma: Report of three cases[J]. Int J Urol. ，2008，15(9)：848-850.
[2] Tatokoro M，Fujii Y，Kawakami S，et al. Phase-II trial of combination treatment of interferon-α, cimetidine, cyclooxygenase-2 inhibitor and renin-angiotensin-system inhibitor (I-CCA therapy) for advanced renal cell carcinoma[J] ......
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