GnRHa与rhGH联合治疗大骨龄女性特发性性早熟疗效观察
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[摘要] 目的 观察单用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)和联合重组人生长激素(rhGH)应用对大骨龄女性特发性中枢性性早熟儿童生长速率与预测成年身高的影响。 方法 因月经初潮来本院儿科门诊就诊的特发性中枢性性早熟儿童均给予GnRHa治疗半年，半年后联合应用rhGH治疗。 结果 治疗3、6个月时，年化生长速率有所下降，应用生长激素治疗后，治疗9、12个月时年化生长速率明显增加(P < 0.01)；治疗前及治疗3、6、9、12个月时预测成年身高逐渐增高，尤其是应用rhGH治疗后，预测成年身高大幅度提高(P < 0.01)；治疗前及治疗3、6、9、12个月时平均骨龄差异无统计学意义(P > 0.05)。 结论 GnRHa联合应用rhGH能够显著提高患儿生长速率，改善预测身高。
[关键词] 特发性性早熟；促性腺激素释放激素类似物；重组人生长激素；疗效观察
[中图分类号] R725.8 [文献标识码] A [文章编号] 1674—4721(2012)09(a)—0075—02
特发性性早熟(IPP)又称体质性性早熟，是小儿性早熟的常见类型，占女孩性早熟的80%～90%，由于下丘脑—垂体—性腺轴的提前发动，导致小儿体格发育和骨骼发育加速，骨骺提前闭合，累及成年最终身高，并带来大量心理问题。促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)已广泛应用于IPP患儿的治疗中，但GnRHa能抑制患儿的生长速度，从而可能影响患儿的最终身高。本研究联合应用重组人生长激素(rhGH)治疗，观察对患儿生长速率及最终身高的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
18例患儿均来自本院儿科门诊，初诊时间为2009年6月～2010年8月，因月经初潮就诊，年龄最小8.7岁，最大10.5岁，平均(9.7±1.4)岁。月经来潮时间最短半月，最长半年。乳房均达Ⅲ级，骨龄11.5～12.3岁，平均(11.75±1.50)岁。所有患儿均做妇科B超、垂体MRI，拍骨龄X线片，空腹测LH、FSH、E2、T、PRL、甲状腺功能及肝肾功能检查，做GnRH激发试验，确诊为特发性中枢性性早熟。
1.2 方法
18例患儿均给予GnRHa 80～100 μg/kg(最大3.75 mg)，肌内注射，每4周1次；半年后加用rhGH 50～67 μg/(kg·d)，每晚睡前30 min皮下注射。
1.3 观察指标
所有患儿均测量身高、体重、骨龄，计算遗传身高及预测成年身高；每3个月复查身高、体重、骨龄(身高体重测量由专人应用同一身高体重测量器进行)，并计算生长速率及预测成年身高。
骨龄计算及成年身高预测应用上海惠诚咨询有限公司开发的《儿童青少年骨龄测评软件系统》。骨龄计算均由专人负责。
1.4 统计学方法
运用SPSS 13.0软件处理数据，计量资料比较采用t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
治疗前及治疗3、6、9、12个月时平均骨龄差异无统计学意义(P > 0.05)，提示GnRHa可能有效抑制骨骺成熟及骨龄的增长。治疗3、6个月时，年化生长速率有所下降，应用生长激素治疗后，治疗9、12个月时年化生长速率明显增加(P < 0.01)，表明GnRHa抑制患儿生长速度，给予rhGH后生长速度增加。治疗前及治疗3、6、9、12个月时预测成年身高逐渐增高，尤其是应用rhGH治疗后，预测成年身高大幅度提高(P < 0.01)。见表1。
3 讨论
3.1 特发性性早熟的发病机制
所谓性早熟，是指女孩在8岁前、男孩在9岁前呈现第二性征，近年来性早熟的发生率明显增高，严重影响儿童的身心健康。特发性性早熟是下丘脑提前增加了GnRH的分泌和释放，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内外生殖器发育和第二性征呈现，其过程呈进行性发展。本病若早期发现，及时应用促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)治疗，可显著改善患儿的成年身高。但是，由于部分家长对性早熟认识不足，没能及时发现孩子身体的改变，致使就诊时已经错过了治疗的最佳时机，导致患儿预测成年身高女孩不足150 cm，男孩不足160 cm。
3.2 GnRHa治疗性早熟的作用机制
GnRHa是在天然GnRH第6位的甘氨酸被D2色氨酸或其他氨基酸置换，因而对GnRH受体产生更高的亲和力，不易被降解，其生物活性延长，抑制垂体分泌LH，致性激素的合成和分泌减少。GnRHa用于治疗性早熟时，不仅能抑制性腺发育，同时能有效抑制骨骺成熟及骨龄的增长，保持生长潜势，有益于最终身高的获取[1]。但GnRHa在阻止骨龄的进一步发育的同时，也使得生长速度减慢，患儿生长常有受抑制的现象，甚至生长停滞累及最终身高，因此在性早熟患儿的治疗过程中维持一定的生长速率更为重要[2]。生长速率的减慢与下丘脑—GH—IGF轴相关激素、受体的变化相一致，GnRHa促进了SRIH的分泌，从而抑制了GH和IGF—1的分泌，并使相应的受体数目减少，使骨骼生长速度减慢。与本研究中治疗后3、6个月的年化生长速度减慢一致。
3.3 rhGH对性早熟的作用机制
重组人生长激素(rhGH)是通过基因技术合成的与人体自身分泌的生长激素结构相同的活性大分子物质，能够促进骨骼的线性生长，目前已广泛应用于矮小症的治疗，对性早熟的治疗也偶有报道[3—6]。给予性早熟患儿补充rhGH治疗后，能显著提高年化生长速度。本文应用了GnRHa抑制骨骼成熟的原理，推迟骨骺的愈合，从而为骨骼的生长赢得时间，同时，应用rhGH促进骨骼的线性生长的原理，加速骨骼的生长，大大提高了患儿的预测成年身高，取得了满意的疗效。
[参考文献] ......
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