H—103型大孔树脂苯系列残留物的分析研究
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[摘要] 目的 检测H-103型大孔树脂处理前后苯系列残留物的含量。 方法 用气相色谱法检测树脂中苯系列残留物。 结果 处理后树脂中不含苯系列残留物。 结论 处理后的H-103型大孔树脂用于抗生素类药物硫酸头孢噻利合成时可以不考虑苯系列残留物的影响。
[关键词] 大孔树脂；气相色谱法；苯系列；残留物
[中图分类号] R284.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2012)10(b)-0068-02
大孔吸附树脂是20世纪60年代发展起来的一项新技术，是具有大孔结构和大表面积的高分子吸附剂，已应用在环境保护、冶金、化学工业等方面[1]。尤其是近10余年来已被逐渐应用到药物化学成分的分离、提取、纯化等创新药物的研制开发过程中。目前大孔树脂残留物的检测方法及限度在国内还没有一个具体的标准，尚处于研究讨论阶段。笔者参考《中华人民共和国药典》2010年版二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法的要求[2]，建立了本品大孔树脂残留物的测定方法。
抗生素类药物硫酸头孢噻利合成过程中使用的H-103型大孔树脂，由苯乙烯、二乙烯苯及致孔剂悬浮聚合，最后去致孔剂而得。笔者参考国家食品药品监督管理局药品审评中心颁布的《大孔吸附树脂分离纯化技术专题讨论汇会议纪要》对该树脂可能残留的有机溶剂：苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和环己烷进行了方法学研究并对处理前后的残留溶剂进行了检查，其残留物检查项目定为：苯(< 2×10-6)、甲苯(< 890×10-6)、二甲苯(< 2 170×10-6)、苯乙烯(< 20×10-6)、1，2-二乙烯苯(< 20×10-6)、正己烷(< 290×10-6)和环己烷(< 3 880×10-6)[3]。
目前有关大孔树脂有机溶剂残留的测定方法多数采用顶空气相色谱法[4-7]。笔者采用直接进样法，建立了大孔树脂溶剂残留的试验方法。直接进样法不受顶空装置的限制，具有操作简单、快速、准确等特点，可以满足大多数生产厂家苯乙烯型大孔树脂有机溶剂残留的检测要求[8]。
1 仪器与试药
1.1 仪器
Agelient 6890气相色谱仪。
1.2 试药
H-103型大孔树脂(南开大学新技术实业集团公司南开大学化工厂)、苯(分析纯)、甲苯(分析纯)、二甲苯(分析纯)、苯乙烯(分析纯)、1，2-二乙烯苯(分析纯)、正己烷(分析纯)、环己烷(分析纯)。
2 方法与结果
2.1 检测条件
选用DB-624(30 m×0.53 mm，df=3 μm)毛细管柱，载气为高纯氮气，采用程序升温(起始温度为45℃，保持7 min，以每分钟15℃升至200℃，保持6 min)，火焰离子化检测器，在检测器温度300℃测定。
2.2 参考标准
《中华人民共和国药典》2010年版二部附录Ⅴ E。
2.3 对照品溶液的制备
精密称取苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和环己烷适量，用甲醇制成每1 mL约含苯0.2 μg/mL、甲苯89 μg/mL、二甲苯217 μg/mL、苯乙烯2 μg/mL、1，2-二乙烯苯2 μg/mL、正己烷29 μg/mL和环己烷388 μg/mL的溶液，作为对照品溶液，进样1.0 μL(见图1)。
2.4 样品溶液的制备
精密称取本品1.0 g，置10 mL量瓶中，加甲醇置刻度，超声振荡，滤过，取续滤液，作为供试品溶液，进样量1.0 μL。
2.5 精密度试验
取“2.3”项下对照品溶液，重复进样6次，计算苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和环己烷对照品溶液峰面积的RSD(%)分别为3.37、0.25、0.10、0.56、1.02、0.90、0.10。
2.6 线性范围及标准曲线
精密称取苯、甲苯、二甲苯、苯乙烯、1，2-二乙烯苯、正己烷和环己烷适量，用甲醇制成每1毫升约含苯2 μg/mL、甲苯890 μg/mL、二甲苯2 170 μg/mL、苯乙烯20 μg/mL、1，2-二乙烯苯20 μg/mL、正己烷290 μg/mL和环己烷3 880 μg/mL的溶液，精密量取0.8、0.9、1.0、1.1、1.2 mL分别置10 mL量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，依法检查，以各溶液浓度C为横坐标，峰面积A为纵坐标进行线性回归，结果见表1。
表1 标准曲线的回归方程
2.7 检测限的测定
取对照品溶液逐步稀释后，取1 μL注入气相色谱仪，得出苯的检测限为0.05 μg/mL，甲苯的检测限为0.27 μg/mL，二甲苯的检测限为0.24 μg/mL，苯乙烯的检测限为0.03 μg/mL，1，2-二乙烯苯的检测限为0.05 μg/mL，正己烷的检测限为0.56 μg/mL，环己烷的检测限为0.8 μg/mL。
2.8 处理前树脂残留溶剂的测定
将购买的树脂不经处理直接依法检查，结果显示，有少量的苯乙烯和1，2-二乙烯苯残留。
2.9 处理后树脂残留溶剂的测定
将购进的树脂用蒸馏水浸泡24 h后装柱。以2倍量4%盐酸溶液浸泡1 h后冲洗，流速为5 BV/h，再用蒸馏水以同样流速冲洗至流出液为中性。接着以2倍量4%氢氧化钠溶液浸泡1 h后冲洗，流速为5 BV/h。而后用蒸馏水以同样流速冲洗至流出液为中性，备用。
取处理后的树脂依法检查残留溶剂，结果显示，经过处理后的树脂已无溶剂残留。
3 讨论
(1)大孔吸附树脂表面和空隙中未聚合的单体苯乙烯和交联剂二乙烯苯，如果在生产过程中被带入药品中会影响人体健康。摄入苯乙烯会引起中毒，会刺激人的皮肤、呼吸道和胃黏膜，二乙烯苯与之类似，也为中等中毒，对人的皮肤、眼睛、呼吸道有刺激作用，长期接触会引起贫血。未经处理的树脂中含有苯乙烯、二乙烯苯的残留物，必须引起重视，预处理是除去树脂中残留物的关键步骤。树脂必须经过处理才能用于生产。(2)H-103型大孔树脂中残留的苯乙烯、二乙烯苯等具有挥发性，分别用一定强度的酸溶液及碱溶液冲洗可除去有机杂质，也可将水溶性杂质除去。可以认为，经处理后的H-103型大孔树脂不再含有苯乙烯、二乙烯苯等残留物。(3)在气相检测中能见到众多杂质峰，其分离效果主要取决于柱的极性和柱温，我们应用DB-624(30 m×0.53 mm，df=3 μm)毛细管柱，采用程序升温的方法，各个溶剂间的分离度均大于1.5。
[参考文献]
[1] 晏桂敏，孙静芸，曾苏 ......
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