血液制品生产工艺验证实践的探讨(1)
[摘要] 工艺验证是药品生产验证的重中之重。本文根据生产工艺验证的实践经验，从工艺验证的介入时间、验证策略、验证风险管理和验证执行等方面总结了血液制品工艺验证的一些心得体会。
[关键词] 工艺验证；验证策略；风险管理；血液制品
[中图分类号] R943 [文献标识码] C [文章编号] 1674-4721(2013)03(b)-0161-03
血液制品的生产工艺是对血液制品以往生产经验的总结，其生产工艺验证是对总结出来的经验进行证明。药品生产工艺验证的概念最早由FDA提出，并在1987年发布了工艺验证指南(以下简称87版指南)[1]。2008年11月，FDA给出新一版的工艺验证指南稿(以下简称新指南稿)用于各方评价，并在2011年1月发布了修订版[2]。同年3月，我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》也开始实施，其第一百四十条和第一百四十一条明确了药品生产企业需要证明其生产工艺能按照规定的工艺参数持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。下面笔者就新指南稿相对于87版指南的变化简要地分析工艺验证的发展变化，并结合血液制品的特点探讨笔者所执行的工艺验证过程。
, 百拇医药
1 新指南稿的变化
1.1 工艺验证的概念
87版指南中工艺验证被定义为“建立文件化的证据以提供高度的保证，使生产的药品能持续满足预定的标准和质量特性”，而在新指南中则重新定义为“通过收集和评估从工艺设计阶段到生产阶段的数据，建立有科学依据的证据证明该工艺能持续生产出合格产品”。在整个新指南中多处均强调了“有科学依据的证据”这个概念，也就是说以前是要求你证明你做了什么，而现在进一步要求你阐明为什么这样做血液制品的工艺验证，这样做的科学依据是什么？
1.2 质量保证的概念
在87版指南中，产品的质量“不能依靠对最终产品的检查或检测而获得”，而在新指南中则变更为“仅仅依靠过程控制和成品检测无法充分保证产品质量”。这实际上是整合了ICH Q8中质量源于设计(QbD)的理念，因为FDA已经认识到一些有设计缺陷(poorly designed)的工艺，即使进行了验证，也无法保证其能持续生产出合格产品，因此必须将质量保证前移至血液制品的研发阶段。
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1.3 “最差条件(worst case)”的验证要求
药品生产企业验证工作人员往往对87版验证指南中“最差条件”的验证要求抱怨很多，毕竟在最差条件下验证往往要承担较高的验证失败的风险，特别是血液制品，由于主要原料健康人血浆非常珍贵，商业规模下验证失败会给企业带来人力、财力和时间上的巨大浪费[3]。新指南中将“最差条件”的验证放到了工艺设计阶段，也就是在实验室的研发阶段进行“最差条件”的研究，在工艺确认阶段只按照正常生产的工艺控制条件进行验证；这也是与建立工艺的“设计空间”相匹配的。
1.4 最小验证批次的要求
虽然在87版指南中并没有明确要求，但是连续生产3个一致性批次产品(golden three batches)进行工艺验证已经成为药品生产行业的共识。在新指南稿中工艺验证的批次取决于厂家能够明证实从已有的工艺验证批次中已经获得了足够的证据支持产品的上市销售，3个一致性批次已经成为最低要求[4]。当然，由于原料血浆的来源问题，对于血液制品而言3个一致性批次的验证仍然是合理的。
, http://www.100md.com
1.5 再验证、同步验证及回顾性验证
在87版指南中要求当配方、关键原材料、关键设备出现变更时，或如静注人免疫球蛋白等有超过30年上市历史的药品进行工艺革新时需要进行工艺再验证，在新指南稿中则没对再验证的要求进行讨论；FDA是希望以工艺的日常确认(life cycle approach by continuous verification)来代替再验证。新指南稿的第5节专门对同步验证进行了讨论，支持对于需求量很小的药品(如孤儿药等)或短缺药品或价值很高的药品如血液制品等的同步验证，弥补了87版指南中没有同步验证概念的缺陷。同时，新指南稿不再支持回顾性验证。
2 血液制品生产工艺验证的体会
2.1 工艺验证的时间线
对于新研发的血液制品而言，生产工艺验证通常采用前验证的形式。新药的二期临床开始后即开始工艺验证的准备工作，在新药的三期临床开始后则可以进行商业化规模的生产工艺验证，并且在这个阶段通常还需要开始缩小规模的工艺验证(如原液、半成品等中间产品的存放周期验证等)，应在生产现场检查前应完成并批准生产工艺的验证。人血清蛋白的低温乙醇法生产工艺已经有70年历史，因此对于已经获得生产文号和GMP证书的血液制品，其生产工艺的验证可以采用同步验证。建议在用于验证的一致性批次投产前一年就着手开始准备验证工作，包括确认工艺特性、起草和批准工艺验证主计划、批准生产记录模板、起草和批准工艺验证方案等。并在相关的厂房、设施、设备和公用工程等验证完成后及时进行商业化规模的生产工艺验证，在生产现场检查前应完成并批准生产工艺的验证。
2.2 验证团队的建立
血液制品工艺验证需要企业的生产部门、质量部门、工程部门和研发部门等多个部门的参与及支持。研发部门是生产工艺的发起者并形成对工艺的知识和理解；生产部门是生产工艺的所有者，由生产部门负责工艺验证的全面管理；质量部门负责工艺验证用分析方法的开发和验证，以及工艺验证过程中样品取样或授权样品取样等。验证团队的成员应来自上述部门，可以是专职或兼职。验证团队成员的专业背景最好能包括化学、生物学、微生物学、药学、制药工程、自动化控制和统计学等。目前国内药品生产企业中有统计学背景的人员较少，鉴于熟练掌握数理统计或工业统计的工艺验证团队成员在工艺设计和工艺的生命周期内的持续确认阶段的重要作用，企业非常有必要引进相应的人才。, 百拇医药
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余鼎 孙玉忠 杨丹波 杨宇 李跃飞 成都蓉生药业有限责任公司;
【摘要】工艺验证是药品生产验证的重中之重。本文根据生产工艺验证的实践经验,从工艺验证的介入时间、验证策略、验证风险管理和验证执行等方面总结了血液制品工艺验证的一些心得体会。
【关键词】 工艺验证 验证策略 风险管理 血液制品
【分类号】R95
血液制品的生产工艺是对血液制品以往生产经验的总结,其生产工艺验证是对总结出来的经验进行证明。药品生产工艺验证的概念最早由FDA提出,并在1987年发布了工艺验证指南(以下简称87版指南)[1]。2008年11月,FDA给出新一版的工艺验证指南稿(以下简称新指南稿)用于各方评价,并在2(余鼎 孙玉忠 杨丹波 杨宇 李跃飞)
[关键词] 工艺验证；验证策略；风险管理；血液制品
[中图分类号] R943 [文献标识码] C [文章编号] 1674-4721(2013)03(b)-0161-03
血液制品的生产工艺是对血液制品以往生产经验的总结，其生产工艺验证是对总结出来的经验进行证明。药品生产工艺验证的概念最早由FDA提出，并在1987年发布了工艺验证指南(以下简称87版指南)[1]。2008年11月，FDA给出新一版的工艺验证指南稿(以下简称新指南稿)用于各方评价，并在2011年1月发布了修订版[2]。同年3月，我国《药品生产质量管理规范(2010年修订)》也开始实施，其第一百四十条和第一百四十一条明确了药品生产企业需要证明其生产工艺能按照规定的工艺参数持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。下面笔者就新指南稿相对于87版指南的变化简要地分析工艺验证的发展变化，并结合血液制品的特点探讨笔者所执行的工艺验证过程。
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1 新指南稿的变化
1.1 工艺验证的概念
87版指南中工艺验证被定义为“建立文件化的证据以提供高度的保证，使生产的药品能持续满足预定的标准和质量特性”，而在新指南中则重新定义为“通过收集和评估从工艺设计阶段到生产阶段的数据，建立有科学依据的证据证明该工艺能持续生产出合格产品”。在整个新指南中多处均强调了“有科学依据的证据”这个概念，也就是说以前是要求你证明你做了什么，而现在进一步要求你阐明为什么这样做血液制品的工艺验证，这样做的科学依据是什么？
1.2 质量保证的概念
在87版指南中，产品的质量“不能依靠对最终产品的检查或检测而获得”，而在新指南中则变更为“仅仅依靠过程控制和成品检测无法充分保证产品质量”。这实际上是整合了ICH Q8中质量源于设计(QbD)的理念，因为FDA已经认识到一些有设计缺陷(poorly designed)的工艺，即使进行了验证，也无法保证其能持续生产出合格产品，因此必须将质量保证前移至血液制品的研发阶段。
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1.3 “最差条件(worst case)”的验证要求
药品生产企业验证工作人员往往对87版验证指南中“最差条件”的验证要求抱怨很多，毕竟在最差条件下验证往往要承担较高的验证失败的风险，特别是血液制品，由于主要原料健康人血浆非常珍贵，商业规模下验证失败会给企业带来人力、财力和时间上的巨大浪费[3]。新指南中将“最差条件”的验证放到了工艺设计阶段，也就是在实验室的研发阶段进行“最差条件”的研究，在工艺确认阶段只按照正常生产的工艺控制条件进行验证；这也是与建立工艺的“设计空间”相匹配的。
1.4 最小验证批次的要求
虽然在87版指南中并没有明确要求，但是连续生产3个一致性批次产品(golden three batches)进行工艺验证已经成为药品生产行业的共识。在新指南稿中工艺验证的批次取决于厂家能够明证实从已有的工艺验证批次中已经获得了足够的证据支持产品的上市销售，3个一致性批次已经成为最低要求[4]。当然，由于原料血浆的来源问题，对于血液制品而言3个一致性批次的验证仍然是合理的。
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1.5 再验证、同步验证及回顾性验证
在87版指南中要求当配方、关键原材料、关键设备出现变更时，或如静注人免疫球蛋白等有超过30年上市历史的药品进行工艺革新时需要进行工艺再验证，在新指南稿中则没对再验证的要求进行讨论；FDA是希望以工艺的日常确认(life cycle approach by continuous verification)来代替再验证。新指南稿的第5节专门对同步验证进行了讨论，支持对于需求量很小的药品(如孤儿药等)或短缺药品或价值很高的药品如血液制品等的同步验证，弥补了87版指南中没有同步验证概念的缺陷。同时，新指南稿不再支持回顾性验证。
2 血液制品生产工艺验证的体会
2.1 工艺验证的时间线
对于新研发的血液制品而言，生产工艺验证通常采用前验证的形式。新药的二期临床开始后即开始工艺验证的准备工作，在新药的三期临床开始后则可以进行商业化规模的生产工艺验证，并且在这个阶段通常还需要开始缩小规模的工艺验证(如原液、半成品等中间产品的存放周期验证等)，应在生产现场检查前应完成并批准生产工艺的验证。人血清蛋白的低温乙醇法生产工艺已经有70年历史，因此对于已经获得生产文号和GMP证书的血液制品，其生产工艺的验证可以采用同步验证。建议在用于验证的一致性批次投产前一年就着手开始准备验证工作，包括确认工艺特性、起草和批准工艺验证主计划、批准生产记录模板、起草和批准工艺验证方案等。并在相关的厂房、设施、设备和公用工程等验证完成后及时进行商业化规模的生产工艺验证，在生产现场检查前应完成并批准生产工艺的验证。
2.2 验证团队的建立
血液制品工艺验证需要企业的生产部门、质量部门、工程部门和研发部门等多个部门的参与及支持。研发部门是生产工艺的发起者并形成对工艺的知识和理解；生产部门是生产工艺的所有者，由生产部门负责工艺验证的全面管理；质量部门负责工艺验证用分析方法的开发和验证，以及工艺验证过程中样品取样或授权样品取样等。验证团队的成员应来自上述部门，可以是专职或兼职。验证团队成员的专业背景最好能包括化学、生物学、微生物学、药学、制药工程、自动化控制和统计学等。目前国内药品生产企业中有统计学背景的人员较少，鉴于熟练掌握数理统计或工业统计的工艺验证团队成员在工艺设计和工艺的生命周期内的持续确认阶段的重要作用，企业非常有必要引进相应的人才。, 百拇医药
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余鼎 孙玉忠 杨丹波 杨宇 李跃飞 成都蓉生药业有限责任公司;
【摘要】工艺验证是药品生产验证的重中之重。本文根据生产工艺验证的实践经验,从工艺验证的介入时间、验证策略、验证风险管理和验证执行等方面总结了血液制品工艺验证的一些心得体会。
【关键词】 工艺验证 验证策略 风险管理 血液制品
【分类号】R95
血液制品的生产工艺是对血液制品以往生产经验的总结,其生产工艺验证是对总结出来的经验进行证明。药品生产工艺验证的概念最早由FDA提出,并在1987年发布了工艺验证指南(以下简称87版指南)[1]。2008年11月,FDA给出新一版的工艺验证指南稿(以下简称新指南稿)用于各方评价,并在2(余鼎 孙玉忠 杨丹波 杨宇 李跃飞)