整合素阻断剂类药物的研究与开发进展(4)
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参见附件。
默克公司在治疗神经胶质瘤上失败的结果，对于国内外此类药物的开发者来说具有重要的启示：(1)临床研究需要周密的研究开发计划以及大量的前期分子生物学研究基础。西仑吉肽的一个重要靶点是整合素αvβ3，而根据对神经胶质瘤U87细胞的检测，此细胞表达的β3非常低；另外，此类药物活性呈U型曲线，并不是剂量越高，效果越好[19]。西仑吉肽临床试验选择剂量高达600 mg/m2，我们推测过高剂量的此类药物也可能结合到整合素如α2β1，或者其他没有确定功能的整合素受体上，抑制它们的表达。而α2β1等被抑制则提高肿瘤细胞的浸染能力，促进肿瘤发生发展。(2)RGD作为一个配体，可以有效结合于某些整合素亚型，如果再连接其他功能的分子，则开发的成功率会很高。因为肿瘤发生发展是非常复杂的，不同功能域结合的分子能够达到高效抗肿瘤效果。(3)在对患者进行临床评价时，选择合适的人群决定临床试验的成败，如果对候选人群进行整合素受体(如αvβ3)的检测，而不是以检测MGMT为标准，则更有意义，并且临床成功的可能性更高。因为MGMT的甲基化及非甲基化分类适用于一般化学治疗药物，并不一定适合于整合素阻断剂类药物。
充分考虑上述因素，则能大大降低临床研究的风险 ......
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