BMI—1基因与肿瘤关系的研究进展(1)
[摘要] BMI-1基因是PCG家族的重要成员之一，是一种原癌基因，最初于1991年在鼠淋巴瘤中被发现。经过几十余年的研究，目前已对BMI-1的基因分子结构、所编码氨基酸序列以及与胚胎发育的关系有了更深一步的认识。近年来，人们发现BMI-1与肿瘤的发生、发展关系密切，BMI-1基因与肿瘤关系之间的研究更是近年来的研究热点。
[关键词] BMI-1基因；PCG；原癌基因；恶性肿瘤
[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2013)10(c)-0014-03
BMI-1在卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、白血病等恶性肿瘤中均有不同程度的表达，BMI-1在肿瘤的发生、发展、浸润转移中起着非常重要的作用。通过对BMI-1的研究并进一步分析其调控机制，可以揭示生物体内病理生理过程的分子生物学机制，并有助于临床治疗，尤其为恶性肿瘤的诊断、治疗以及预后判断提供帮助。
, 百拇医药
1 BMI-1基因的概述
BMI-1是与myc起协同作用的原癌基因。人们对小鼠的BMI-1基因的研究得出，小鼠BMI-1基因编码了一种特殊的核酸蛋白，并和果蝇的调整基因PSC和SU(Z)2蛋白序列构造惊人相似[1]。所以，BMI-1蛋白同样也和果蝇的调整基因PSC和SU(Z)2蛋白非常相似，它的氨基端是RING结构域，具备转录调节的能力[2]；中间部分是螺旋-转角-螺旋-转角的构造，是Alkema等[3]通过将小鼠的BMI-1 cDNA片断作为探针从人类的白血病细胞中所提炼出的BMI-1基因，从而对它们进行了研究，探索出人类BMI-1蛋白至少包括10余种编码序列，长度约3203 bp，其核苷酸序列同小鼠的吻合性高达86%，其编码的蛋白质包括了326个氨基酸，氨基酸的序列和小鼠的氨基酸序列一致性高达98%。BMI-1蛋白在细胞周期中是否磷酸化，与染色体结合的状态会表现出不一样的表现，在细胞的G1/S期，非磷酸化的BMI-1蛋白与染色体的核蛋白片段特异性结合，而在细胞的G2/M期，磷酸化的BMI-1却并没有与染色体上的核蛋白结合[4]。研究发现，BMI-1基因缺失会导致小鼠出现骨骼的转化延迟、造血系统严重缺陷和颅脑发育不良，而BMI-1的过度表达则会导致白血病、淋巴瘤和实体瘤的发生。
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2 BMI-1基因和实体瘤
2.1 BMI-1在肿瘤发生中的作用
Jacobs等[5]研究发现，BMI-1蛋白缺失的小鼠的成纤维细胞中呈现出p16INK4a蛋白，p19ARF蛋白表达水平显著上升，细胞出现过早衰老凋亡，而在BMI-1基因过度表达的细胞中p16INK4a蛋白以及p19ARF蛋白水平相反出现大幅下降，然而在BMI-1蛋白和p16INK4a蛋白同时缺失的鼠成纤维细胞却没有出现过细胞过早衰老的现象。在此项研究中，Jacobs等还研究讨论了原癌基因myc与BMI-1蛋白两者之间的相互关系。myc导致细胞是否衰老凋亡的情况取决于p19ARF蛋白的表达情况，而BMI-1负调控p19ARF。有研究显示，BMI-1与C-myc基因共同导致了鼠非霍奇金淋巴瘤的形成。
高度表达的BMI-1基因的肿瘤细胞被认定为肿瘤干细胞，能够使肿瘤细胞不断变异而增加其难治性[6]，有研究表明，抑癌基因(INK4a/ARF)是BMI-1在人体中重要的下游目标位点，它可以在转录水平上调节BMI-1基因的表达水平。抑癌基因INK4a/ARF能够同时编码两种调控基因：细胞周期的调控基因p16INK4a以及p14ARF(小鼠则为p19ARF)，这两种基因正常且有序表达是维持细胞周期平衡状态的关键，BMI-1基因作为肿瘤干细胞自我更新因子，可以通过一定的途径使癌细胞不断实行自我更新，进而使肿瘤的侵袭和转移能力显著增加。
, 百拇医药
2.2 BMI-1与实体瘤的关系
2.2.1 BMI-1与呼吸系统肿瘤 Hu等[7]对114例非小细胞肺癌组织运用免疫组织化学进行研究，显示BMI-1阳性率高达78.07%，Meng等[8]也报道在非小细胞肺癌组织中BMI-1阳性率为71%，而癌旁正常肺组织BMI-1阳性率仅为14%，差异有统计学意义，且BMI-1与肿瘤临床分期、淋巴转移有关，而与肿瘤体积大小、患者年龄、性别无关，在Vrzalikova等[9]的研究中显示，在Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌中BMI-1的阳性表达率明显高于Ⅰ～Ⅱ期。BMI-1在非小细胞肺癌的发生、发展中起重要作用，有人在非小细胞肺癌细胞中敲出BMI-1基因，发现其可以诱导肺癌细胞发生凋亡[8]。BMI-1可能会成为治疗肺癌的一个靶基因位点。
国内胡义德等[10]采用免疫组织化学SP法对123例非小细胞性肺癌组织中BMI-1、p16INK4a和p14ARF蛋白进行检测，将非小细胞性肺癌癌组织样本按p16INK4a和p14ARF蛋白表达共阴性和共阳性进行分组，分别称为(p16+p14)阴性组和(p16+p14)阳性组，(p16+p14)阴性组中BMI-1蛋白强阳性或阳性的表达率为71.79%，而(p16+p14)均阳性组中BMI-1蛋白强阳性或阳性表达率仅为20.83%，BMI-1蛋白的高表达与p16INK4a基因和p14ARF蛋白的低表达密切相关，因此，INK4A/ARF基因在细胞周期调控中起相当重要的作用，BMI-1作为一种原癌基因在转录水平调控INK4a/ARF蛋白的表达。战怀兵等[11]也采用免疫组织化学法对65例非小细胞性肺癌标本中BMI-1蛋白和hTERT蛋白表达情况进行检测，发现这两种基因在非小细胞肺癌组织中高表达，BMI-1基因可诱导它的下游基因hTERT基因，从而激活端粒酶，导致细胞获得无限增殖能力，BMI-1与其他基因协同作用共同导致了恶性肿瘤的发生。
, 百拇医药
2.2.2 BMI-1与乳腺癌 Dimri等[12]研究发现，BMI-1在永生化乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞中过度表达，BMI-1基因在肿瘤细胞中与C-myc基因起协同作用，使肿瘤细胞逃逸凋亡[13]，BMI-1基因的下游目标是INK4A-ARF位点[5]，BMI-1基因通过抑制p16INK4a的肿瘤抑制途径可以促进肿瘤细胞增殖[14]。BMI-1基因可以激活肿瘤细胞的端粒酶，从而促使肿瘤细胞扩增[15]。有研究报道，BMI-1基因会诱发乳腺上皮细胞永生化[12]。冯艳等[16]对58例乳腺癌组织采用免疫组织化学方法进行分析，结果显示，BMI-1蛋白在乳腺癌组织中的阳性表达率为82.8%，同时发现BMI-1蛋白阳性表达与乳腺癌的淋巴结转移密切相关，且BMI-1蛋白表达与乳腺癌TNM分期呈正相关关系，即乳腺癌TNM分期中分期越高，BMI-1蛋白的表达越显著，而与肿瘤的大小无显著相关性。BMI-1癌基因通过各种调节机制在乳腺癌的发展和进展中起重要作用，BMI-1蛋白可以用作乳腺癌发展的临床监测的一个重要指标，它可以成为诊断乳腺癌的新分子标记。乳腺癌侵袭和转移是导致患者死亡的主要原因，提示BMI-1基因可能是乳腺癌诊断和预测乳腺癌转移风险的一个新标志。, 百拇医药(莫利花 凌文 陈赛)
[关键词] BMI-1基因；PCG；原癌基因；恶性肿瘤
[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721(2013)10(c)-0014-03
BMI-1在卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、白血病等恶性肿瘤中均有不同程度的表达，BMI-1在肿瘤的发生、发展、浸润转移中起着非常重要的作用。通过对BMI-1的研究并进一步分析其调控机制，可以揭示生物体内病理生理过程的分子生物学机制，并有助于临床治疗，尤其为恶性肿瘤的诊断、治疗以及预后判断提供帮助。
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1 BMI-1基因的概述
BMI-1是与myc起协同作用的原癌基因。人们对小鼠的BMI-1基因的研究得出，小鼠BMI-1基因编码了一种特殊的核酸蛋白，并和果蝇的调整基因PSC和SU(Z)2蛋白序列构造惊人相似[1]。所以，BMI-1蛋白同样也和果蝇的调整基因PSC和SU(Z)2蛋白非常相似，它的氨基端是RING结构域，具备转录调节的能力[2]；中间部分是螺旋-转角-螺旋-转角的构造，是Alkema等[3]通过将小鼠的BMI-1 cDNA片断作为探针从人类的白血病细胞中所提炼出的BMI-1基因，从而对它们进行了研究，探索出人类BMI-1蛋白至少包括10余种编码序列，长度约3203 bp，其核苷酸序列同小鼠的吻合性高达86%，其编码的蛋白质包括了326个氨基酸，氨基酸的序列和小鼠的氨基酸序列一致性高达98%。BMI-1蛋白在细胞周期中是否磷酸化，与染色体结合的状态会表现出不一样的表现，在细胞的G1/S期，非磷酸化的BMI-1蛋白与染色体的核蛋白片段特异性结合，而在细胞的G2/M期，磷酸化的BMI-1却并没有与染色体上的核蛋白结合[4]。研究发现，BMI-1基因缺失会导致小鼠出现骨骼的转化延迟、造血系统严重缺陷和颅脑发育不良，而BMI-1的过度表达则会导致白血病、淋巴瘤和实体瘤的发生。
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2 BMI-1基因和实体瘤
2.1 BMI-1在肿瘤发生中的作用
Jacobs等[5]研究发现，BMI-1蛋白缺失的小鼠的成纤维细胞中呈现出p16INK4a蛋白，p19ARF蛋白表达水平显著上升，细胞出现过早衰老凋亡，而在BMI-1基因过度表达的细胞中p16INK4a蛋白以及p19ARF蛋白水平相反出现大幅下降，然而在BMI-1蛋白和p16INK4a蛋白同时缺失的鼠成纤维细胞却没有出现过细胞过早衰老的现象。在此项研究中，Jacobs等还研究讨论了原癌基因myc与BMI-1蛋白两者之间的相互关系。myc导致细胞是否衰老凋亡的情况取决于p19ARF蛋白的表达情况，而BMI-1负调控p19ARF。有研究显示，BMI-1与C-myc基因共同导致了鼠非霍奇金淋巴瘤的形成。
高度表达的BMI-1基因的肿瘤细胞被认定为肿瘤干细胞，能够使肿瘤细胞不断变异而增加其难治性[6]，有研究表明，抑癌基因(INK4a/ARF)是BMI-1在人体中重要的下游目标位点，它可以在转录水平上调节BMI-1基因的表达水平。抑癌基因INK4a/ARF能够同时编码两种调控基因：细胞周期的调控基因p16INK4a以及p14ARF(小鼠则为p19ARF)，这两种基因正常且有序表达是维持细胞周期平衡状态的关键，BMI-1基因作为肿瘤干细胞自我更新因子，可以通过一定的途径使癌细胞不断实行自我更新，进而使肿瘤的侵袭和转移能力显著增加。
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2.2 BMI-1与实体瘤的关系
2.2.1 BMI-1与呼吸系统肿瘤 Hu等[7]对114例非小细胞肺癌组织运用免疫组织化学进行研究，显示BMI-1阳性率高达78.07%，Meng等[8]也报道在非小细胞肺癌组织中BMI-1阳性率为71%，而癌旁正常肺组织BMI-1阳性率仅为14%，差异有统计学意义，且BMI-1与肿瘤临床分期、淋巴转移有关，而与肿瘤体积大小、患者年龄、性别无关，在Vrzalikova等[9]的研究中显示，在Ⅲ～Ⅳ期非小细胞肺癌中BMI-1的阳性表达率明显高于Ⅰ～Ⅱ期。BMI-1在非小细胞肺癌的发生、发展中起重要作用，有人在非小细胞肺癌细胞中敲出BMI-1基因，发现其可以诱导肺癌细胞发生凋亡[8]。BMI-1可能会成为治疗肺癌的一个靶基因位点。
国内胡义德等[10]采用免疫组织化学SP法对123例非小细胞性肺癌组织中BMI-1、p16INK4a和p14ARF蛋白进行检测，将非小细胞性肺癌癌组织样本按p16INK4a和p14ARF蛋白表达共阴性和共阳性进行分组，分别称为(p16+p14)阴性组和(p16+p14)阳性组，(p16+p14)阴性组中BMI-1蛋白强阳性或阳性的表达率为71.79%，而(p16+p14)均阳性组中BMI-1蛋白强阳性或阳性表达率仅为20.83%，BMI-1蛋白的高表达与p16INK4a基因和p14ARF蛋白的低表达密切相关，因此，INK4A/ARF基因在细胞周期调控中起相当重要的作用，BMI-1作为一种原癌基因在转录水平调控INK4a/ARF蛋白的表达。战怀兵等[11]也采用免疫组织化学法对65例非小细胞性肺癌标本中BMI-1蛋白和hTERT蛋白表达情况进行检测，发现这两种基因在非小细胞肺癌组织中高表达，BMI-1基因可诱导它的下游基因hTERT基因，从而激活端粒酶，导致细胞获得无限增殖能力，BMI-1与其他基因协同作用共同导致了恶性肿瘤的发生。
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2.2.2 BMI-1与乳腺癌 Dimri等[12]研究发现，BMI-1在永生化乳腺上皮细胞和乳腺癌细胞中过度表达，BMI-1基因在肿瘤细胞中与C-myc基因起协同作用，使肿瘤细胞逃逸凋亡[13]，BMI-1基因的下游目标是INK4A-ARF位点[5]，BMI-1基因通过抑制p16INK4a的肿瘤抑制途径可以促进肿瘤细胞增殖[14]。BMI-1基因可以激活肿瘤细胞的端粒酶，从而促使肿瘤细胞扩增[15]。有研究报道，BMI-1基因会诱发乳腺上皮细胞永生化[12]。冯艳等[16]对58例乳腺癌组织采用免疫组织化学方法进行分析，结果显示，BMI-1蛋白在乳腺癌组织中的阳性表达率为82.8%，同时发现BMI-1蛋白阳性表达与乳腺癌的淋巴结转移密切相关，且BMI-1蛋白表达与乳腺癌TNM分期呈正相关关系，即乳腺癌TNM分期中分期越高，BMI-1蛋白的表达越显著，而与肿瘤的大小无显著相关性。BMI-1癌基因通过各种调节机制在乳腺癌的发展和进展中起重要作用，BMI-1蛋白可以用作乳腺癌发展的临床监测的一个重要指标，它可以成为诊断乳腺癌的新分子标记。乳腺癌侵袭和转移是导致患者死亡的主要原因，提示BMI-1基因可能是乳腺癌诊断和预测乳腺癌转移风险的一个新标志。, 百拇医药(莫利花 凌文 陈赛)