吸入糖皮质激素联合小剂量茶碱与联合白三烯调节剂治疗5岁以下儿童哮喘的效果比较(2)
2.2 两组的不良反应情况
两组均发现1例合并声音嘶哑，2例合并恶心、呕吐等胃肠反应，均无鹅口疮等其他不良反应 。
3 讨论
3.1 支气管哮喘的病理生理，规范化治疗的意义与现状
哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状， 常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解[1]，其生理、病理特征是呼吸道高反应性和气流受限，因此抗炎治疗是关键。大量循证医学证明ICS是最有效的控制气道炎症的药物，可以作用于非特异性炎症反应的各个环节， 治疗指数(疗效/副作用)明显高于全身用糖皮质激素，适用于任何年龄的哮喘儿童。GINA和我国的哮喘防治指南均推荐ICS为成人及儿童哮喘的首选长期预防用药。研究证明，规范ICS可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症、降低哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度、降低病死率[1]，但单用ICS临床上很多哮喘症状不能很好控制，尤其是中重度哮喘患者。2008年中华医学会关于《儿童支气管哮喘防治指南》明确指出：哮喘的治疗应以患者的病情严重程度为基础，根据其控制水平类别选择适当的治疗方案，哮喘患者症状明显时，应直接选择第三级治疗方案。若某分级治疗方案治疗3个月后不能使哮喘得到控制，就应该升级直至达到哮喘控制为止[1]，因此，在使用第二级方案治疗未到完全控制时，也必须升级到第三级方案。在第三级方案中规定在按需使用短效β2受体激动剂的基础上可选用下列4种方法中的一种：低剂量的ICS加长效β2受体激动剂(LABA)；低剂量的ICS加白三烯调节剂；中高剂量的ICS；低剂量的ICS加缓释茶碱[1]，但过多增加吸入激素剂量对控制哮喘获益较小而不良反应增加，可并发皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等[1]。彭秋莹等[2]也认为如按推荐的每天吸入激素剂量范围ICS不能有效控制哮喘而需调整用药方案时，建议首选联用其他抗炎药物，而不要盲目单独增加ICS剂量。而新型的LABA或联合制剂尚未在<5岁的儿童中进行充分的研究[1]，且价格昂贵，故<5岁的儿童哮喘不推荐使用，因此，临床上低剂量的ICS加茶碱或低剂量的ICS加白三烯调节剂的方案比较适合<5岁的儿童中度持续性哮喘的长期治疗。
3.2 糖皮质激素在哮喘治疗中的作用机制与丙酸氟地卡松的优点
糖皮质激素是强效的气道局部抗炎药物，治疗哮喘非急性发作时主要通过经典途径的基因组机制。在基因途径中，糖皮质激素吸入后通过细胞膜进入炎症细胞和结构细胞后，通过与胞质中的糖皮质激素受体结合进入细胞核内，影响核转录反应而产生抗炎效应。形成的糖皮质激素受体复合物直接与转录因子、活化蛋白1和核因子-κB相互作用，在DNA水平阻止基因转录，抵消致炎细胞因子的效应，从而发挥抗炎作用。丙酸氟地卡松是一种吸入型糖皮质激素，也是一种基于雄甾烷的三氟糖皮质激素，具有很强的抗炎活性，其亲脂性是丙酸倍氯米松的3倍，抗炎强度是丙酸倍氯米松的4倍。对受体有高度选择性，局部抗炎作用强，吸入后利用率为14.9%，由肺吸入半衰期长，为8～14 h，维持时间长，口服利用率仅占1%以下，经证实可较好地消除呼吸道慢性炎症，有效地抵制呼吸道中免役细胞的活动及减少炎症物质的分泌[3]，且不对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生影响，不影响骨代谢[4]。有证据表明在儿童支气管哮喘中长期吸入丙酸氟替卡松安全、有效，不影响患儿的骨代谢、身高、体重增长速率[5]，因此，丙酸氟替卡松是已上市的吸入激素中效果较好、全身不良反应较少的一种药物。
3.3 白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用及使用的局限
白三烯是哮喘发生发展过程中的主要炎性反应介质之一，其参与哮喘呼吸道炎性反应及重塑过程，并可以引起支气管收缩、呼吸道黏液分泌增多和呼吸道炎症等。白三烯调节剂是一类新的非激素类炎药，能抵制气管平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润和支气管痉挛[1]，从而减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘恶化等，并具有一定程度的抗炎作用。白三烯调节剂可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，但单独应用的疗效不如ICS，也不能取代激素。临床上多与ICS联合治疗中重度持续哮喘。有证据表明联合治疗具有叠加的抗炎作用，并可以减少糖皮质激素的剂量，提高ICS的疗效。于霞等[6]在ICS的基础上联合应用白三烯受体拮抗剂治疗儿童哮喘，显著提高了儿童哮喘的疗效。孟鲁司特钠是其中一种强效选择性LTs受体拮抗剂，通过与人体呼吸道中的CysLTI受体高度选择性结合，从而阻断LTs的病理作用[7]，该药受性好，副作用小，服用方便，但是此类药物的治疗费用相对高，长期应用可加重患者的经济负担，且不是国家基本药物，在基层地区有时很难采购，因此，在基层限制了其在临床的广泛应用。
3.4 茶碱在哮喘治疗中的作用及新的认识
哮喘药物的选择既要考虑药物的疗效及其安全性，也要考虑患者的实际状况，如经济收入和当地的医疗资源等[1]。对于我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者，视其病情严重度不同，2008年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》就推荐使用口服缓释茶碱、口服缓释茶碱联合吸入激素、口服激素或缓释茶碱等作为上述情况的长期控制哮喘的方案，但也明确表明这些治疗方案的疗效与安全性需要进一步临床研究[1]。氨茶碱作为治疗哮喘的常用药物，具有松弛支气管平滑肌，抑制过敏介质释放，减轻支气管黏膜的充血和水肿，增强呼吸肌的收缩力，减少呼吸肌疲劳，增强心肌收缩力，增加心排血量等作用，且能够抑制组胺等炎性递质的释放，通过纠正Th1/Th2细胞因子的失衡状态而发挥抗炎作用[8]。有实验证明氨茶碱可通过提高支气管上皮及支气管壁-肺组织中Bcl-2、Bax含量，减少气道上皮细胞的损伤，促进支气管壁-肺组织细胞凋亡，达到较好抑制支气管哮喘气道重塑的作用[9]。并且氨茶碱及糖皮质激素对嗜酸粒细胞均有凋亡诱导作用，联合用药更加明显，故两者联合用药治疗哮喘有协同作用[10]，但因氨茶碱有效浓度与中毒浓度十分接近，因此限制了其在临床上的使用。近来有研究结果证明，5～10 μg/ml的低浓度氨茶碱可抑制过敏原引起迟发性哮喘反应，抑制细胞因子的合成，释放及炎症细胞活化，降低微血管外渗，从而起到抗炎作用[11]及免疫调节作用[12]，对于轻中度哮喘的治疗和预防也可收到较好疗效，故目前用量有减少趋势。丁娟娟等[13]亦在临床研究发现ICS联合缓释茶碱对中度持续性哮喘在症状缓解、哮喘控制、肺功能以及炎症控制等方面与ICS联合LABA有着相当的疗效，而且治疗费用较低，因此，最近有学者推荐小剂量口服氨茶碱和吸入表面激素联合应用治疗哮喘，同时可以明显减少其不良反应。陈卓昌等[14]在使用ICS联合小剂量茶碱治疗哮喘时发现不但能够显著地控制气道炎症，效果优于单独使用吸入激素，而且不良反应发生率与对照组近似，因此茶碱与糖皮质激素联合治疗中重度哮喘，有利于控制哮喘、减少激素剂量，而缓释茶碱可以维持昼夜稳定的血液浓度，预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽，更适合于临床使用，但临床控制治疗时需注意监测茶碱的血药质量浓度以预防不良反应。 (蔡勇辉 卢浩堂 冯科壬 黄宝金)
两组均发现1例合并声音嘶哑，2例合并恶心、呕吐等胃肠反应，均无鹅口疮等其他不良反应 。
3 讨论
3.1 支气管哮喘的病理生理，规范化治疗的意义与现状
哮喘是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞(如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等)和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病，这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状， 常在夜间和(或)清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解[1]，其生理、病理特征是呼吸道高反应性和气流受限，因此抗炎治疗是关键。大量循证医学证明ICS是最有效的控制气道炎症的药物，可以作用于非特异性炎症反应的各个环节， 治疗指数(疗效/副作用)明显高于全身用糖皮质激素，适用于任何年龄的哮喘儿童。GINA和我国的哮喘防治指南均推荐ICS为成人及儿童哮喘的首选长期预防用药。研究证明，规范ICS可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症、降低哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度、降低病死率[1]，但单用ICS临床上很多哮喘症状不能很好控制，尤其是中重度哮喘患者。2008年中华医学会关于《儿童支气管哮喘防治指南》明确指出：哮喘的治疗应以患者的病情严重程度为基础，根据其控制水平类别选择适当的治疗方案，哮喘患者症状明显时，应直接选择第三级治疗方案。若某分级治疗方案治疗3个月后不能使哮喘得到控制，就应该升级直至达到哮喘控制为止[1]，因此，在使用第二级方案治疗未到完全控制时，也必须升级到第三级方案。在第三级方案中规定在按需使用短效β2受体激动剂的基础上可选用下列4种方法中的一种：低剂量的ICS加长效β2受体激动剂(LABA)；低剂量的ICS加白三烯调节剂；中高剂量的ICS；低剂量的ICS加缓释茶碱[1]，但过多增加吸入激素剂量对控制哮喘获益较小而不良反应增加，可并发皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等[1]。彭秋莹等[2]也认为如按推荐的每天吸入激素剂量范围ICS不能有效控制哮喘而需调整用药方案时，建议首选联用其他抗炎药物，而不要盲目单独增加ICS剂量。而新型的LABA或联合制剂尚未在<5岁的儿童中进行充分的研究[1]，且价格昂贵，故<5岁的儿童哮喘不推荐使用，因此，临床上低剂量的ICS加茶碱或低剂量的ICS加白三烯调节剂的方案比较适合<5岁的儿童中度持续性哮喘的长期治疗。
3.2 糖皮质激素在哮喘治疗中的作用机制与丙酸氟地卡松的优点
糖皮质激素是强效的气道局部抗炎药物，治疗哮喘非急性发作时主要通过经典途径的基因组机制。在基因途径中，糖皮质激素吸入后通过细胞膜进入炎症细胞和结构细胞后，通过与胞质中的糖皮质激素受体结合进入细胞核内，影响核转录反应而产生抗炎效应。形成的糖皮质激素受体复合物直接与转录因子、活化蛋白1和核因子-κB相互作用，在DNA水平阻止基因转录，抵消致炎细胞因子的效应，从而发挥抗炎作用。丙酸氟地卡松是一种吸入型糖皮质激素，也是一种基于雄甾烷的三氟糖皮质激素，具有很强的抗炎活性，其亲脂性是丙酸倍氯米松的3倍，抗炎强度是丙酸倍氯米松的4倍。对受体有高度选择性，局部抗炎作用强，吸入后利用率为14.9%，由肺吸入半衰期长，为8～14 h，维持时间长，口服利用率仅占1%以下，经证实可较好地消除呼吸道慢性炎症，有效地抵制呼吸道中免役细胞的活动及减少炎症物质的分泌[3]，且不对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生影响，不影响骨代谢[4]。有证据表明在儿童支气管哮喘中长期吸入丙酸氟替卡松安全、有效，不影响患儿的骨代谢、身高、体重增长速率[5]，因此，丙酸氟替卡松是已上市的吸入激素中效果较好、全身不良反应较少的一种药物。
3.3 白三烯调节剂在哮喘治疗中的作用及使用的局限
白三烯是哮喘发生发展过程中的主要炎性反应介质之一，其参与哮喘呼吸道炎性反应及重塑过程，并可以引起支气管收缩、呼吸道黏液分泌增多和呼吸道炎症等。白三烯调节剂是一类新的非激素类炎药，能抵制气管平滑肌中的白三烯活性，并预防和抑制白三烯导致的血管通透性增加、气道嗜酸粒细胞浸润和支气管痉挛[1]，从而减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘恶化等，并具有一定程度的抗炎作用。白三烯调节剂可单独应用于轻度持续哮喘的治疗，但单独应用的疗效不如ICS，也不能取代激素。临床上多与ICS联合治疗中重度持续哮喘。有证据表明联合治疗具有叠加的抗炎作用，并可以减少糖皮质激素的剂量，提高ICS的疗效。于霞等[6]在ICS的基础上联合应用白三烯受体拮抗剂治疗儿童哮喘，显著提高了儿童哮喘的疗效。孟鲁司特钠是其中一种强效选择性LTs受体拮抗剂，通过与人体呼吸道中的CysLTI受体高度选择性结合，从而阻断LTs的病理作用[7]，该药受性好，副作用小，服用方便，但是此类药物的治疗费用相对高，长期应用可加重患者的经济负担，且不是国家基本药物，在基层地区有时很难采购，因此，在基层限制了其在临床的广泛应用。
3.4 茶碱在哮喘治疗中的作用及新的认识
哮喘药物的选择既要考虑药物的疗效及其安全性，也要考虑患者的实际状况，如经济收入和当地的医疗资源等[1]。对于我国贫困地区或低经济收入的哮喘患者，视其病情严重度不同，2008年《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》就推荐使用口服缓释茶碱、口服缓释茶碱联合吸入激素、口服激素或缓释茶碱等作为上述情况的长期控制哮喘的方案，但也明确表明这些治疗方案的疗效与安全性需要进一步临床研究[1]。氨茶碱作为治疗哮喘的常用药物，具有松弛支气管平滑肌，抑制过敏介质释放，减轻支气管黏膜的充血和水肿，增强呼吸肌的收缩力，减少呼吸肌疲劳，增强心肌收缩力，增加心排血量等作用，且能够抑制组胺等炎性递质的释放，通过纠正Th1/Th2细胞因子的失衡状态而发挥抗炎作用[8]。有实验证明氨茶碱可通过提高支气管上皮及支气管壁-肺组织中Bcl-2、Bax含量，减少气道上皮细胞的损伤，促进支气管壁-肺组织细胞凋亡，达到较好抑制支气管哮喘气道重塑的作用[9]。并且氨茶碱及糖皮质激素对嗜酸粒细胞均有凋亡诱导作用，联合用药更加明显，故两者联合用药治疗哮喘有协同作用[10]，但因氨茶碱有效浓度与中毒浓度十分接近，因此限制了其在临床上的使用。近来有研究结果证明，5～10 μg/ml的低浓度氨茶碱可抑制过敏原引起迟发性哮喘反应，抑制细胞因子的合成，释放及炎症细胞活化，降低微血管外渗，从而起到抗炎作用[11]及免疫调节作用[12]，对于轻中度哮喘的治疗和预防也可收到较好疗效，故目前用量有减少趋势。丁娟娟等[13]亦在临床研究发现ICS联合缓释茶碱对中度持续性哮喘在症状缓解、哮喘控制、肺功能以及炎症控制等方面与ICS联合LABA有着相当的疗效，而且治疗费用较低，因此，最近有学者推荐小剂量口服氨茶碱和吸入表面激素联合应用治疗哮喘，同时可以明显减少其不良反应。陈卓昌等[14]在使用ICS联合小剂量茶碱治疗哮喘时发现不但能够显著地控制气道炎症，效果优于单独使用吸入激素，而且不良反应发生率与对照组近似，因此茶碱与糖皮质激素联合治疗中重度哮喘，有利于控制哮喘、减少激素剂量，而缓释茶碱可以维持昼夜稳定的血液浓度，预防夜间哮喘发作和夜间咳嗽，更适合于临床使用，但临床控制治疗时需注意监测茶碱的血药质量浓度以预防不良反应。 (蔡勇辉 卢浩堂 冯科壬 黄宝金)