联合检测肿瘤标志物在原发性肝癌中诊断价值的研究(1)
[摘要] 原发性肝癌是一种常见、多发、死亡率高的恶性肿瘤之一。近年来，其发病率仍较高。由于原发性肝癌发病隐匿，亚临床肝癌本身又无症状和体征，临床诊断时多属中晚期，且治愈率低，复发率高，故早期诊断是提高患者生存率的最佳途径。应用多种血清肿瘤标志物联合检测能提高原发性肝癌诊断的准确性，并降低原发性肝癌诊断的漏诊率，同时也有助于临床治疗中的疗效评价及预后判断。
[关键词] 血清肿瘤标志物；联合检测；原发性肝癌
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721(2014)01(c)-0185-03
原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)是一种常见的恶性程度比较高的消化系统肿瘤，是指肝细胞和(或)肝内胆管细胞发生的癌，多见于中年男性，在我国，主要是HBV和HCV感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化发展成肝癌，城市中恶性肿瘤的死亡率仅次于肺癌，居第二位。降低该病死亡率的方法依然为早期发现、早期诊断、早期治疗，但由于PHC发病隐匿，且早期无特异性症状，早期诊断较为困难，大多患者就诊时已为中晚期，丧失了治疗的最佳机会，患者的生存率较低，所以早期诊断、及时治疗是提高患者生存率的关键。甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)仍被认为是目前肝癌诊断和预后的首选标志物，其诊断肝癌的灵敏度为60%～70%，这就意味着单一检测AFP，将有30%～40%的肝癌患者会被漏检[1]。现就近年可提高PHC的早期诊断率的多项肿瘤标志物联合检测进行综述。
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1 AFP和AFU联合检测
AFP是在胚胎发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生不久后逐渐消失，成人由肝细胞产生，含量极微，免疫抑制功能很强，PHC血清中有高浓度的AFP存在，是因为癌变肝细胞又恢复胚胎期合成AFP的功能，所以AFP浓度在PHC患者血清中增高。
α-L-岩藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU)是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于哺乳动物各种组织细胞和体液中，尤以肝、肾组织中含量最高，基本生理功能是催化含岩藻糖基的糖蛋白、糖肽、低聚糖等的分解代谢。当肝细胞癌变时，AFU合成增多，且肿瘤细胞的膜通透性增大，释放入血的岩藻糖苷酶量增多，降解速度减慢，引起血清AFU浓度增高[2]。
目前，AFP已被认为是PHC诊断和预后的首选标志物，而AFU多用于PHC的辅助和鉴别诊断。单项检测AFU 对PHC的诊断灵敏度为84.1%，特异度为55.64%，而AFP则分别为78.1%、69.56%[3]，PHC患者AFP和AFU联合检测，其阳性率是89.8%[4]。徐春娥[5]通过对150例PHC患者及150例健康人进行AFP、AFU检测，结果显示，单独检测AFP与AFU对PHC的阳性检出率分别为74%、82%，然而AFP联合AFU检测总阳性率达到98.85%，由此可见，AFP、AFU联合检测其检出率比单项检测有所提高，在诊治PHC时将这两项联检，可提高PHC的早期诊断率，减少漏检，从而提高患者的生存率，降低死亡率，因此AFP、AFU联合检测对PHC的早期诊断及鉴别诊断具有重要的临床意义。
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2 AFP和GP73联合检测
高尔基蛋白73(Golgi protein 73，GP73)是由Kladney等[6]在2000年新发现的一种Ⅱ型高尔基跨膜蛋白，相对分子质量为73 kD。正常人的肝脏中GP73含量相当低，集中分布于胆管上皮细胞。Block等[7]于2005年首先提出在肝癌患者血清中GP73水平显著升高。Zhou等[8]发现血清GP73可以作为肝癌早期诊断的一种潜在肿瘤标志物，其灵敏度为76%，特异度为70%。汪竹峰等[9]研究发现在肝癌患者血清中，GP73显示出较高的灵敏度，AFP有较高的特异性。Mao等[10]利用免疫印迹技术检测了4217例受试者的血清，发现联合检测GP73与AFP，可将肝癌诊断的灵敏度提高到 89.2%，特异度达85.2%。姚建华[11]通过采集57例PHC患者、30例良性肝胆疾病患者(胆结石和肝炎)、33例正常对照组血清来测定GP73和AFP，研究发现GP73和AFP及两项肿瘤标志物联检，其灵敏度分别为87.72%、43.86%、92.98%，特异度分别为90.48%、98.41%、88.89%，准确度分别为89.17%、72.50%、90.83%，可见GP73和AFP具有较好的互补作用，两者联合检测提高了PHC的灵敏度、特异度、准确度，是诊治PHC的良好指标。
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3 AFP、CEA、CA125、CA199、FER的联合检测
癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA) 是一种富含多糖的酸性糖蛋白，是1965年由加拿大学者Gold和Freedman首先从胎儿及结肠癌组织中发现的，被认为是一种应用最广泛的人类肿瘤相关抗原，是目前最常用的肿瘤标志物之一[12]，常见于消化道肿瘤。血清正常(参考)值为<2.5 μg/L，>5 μg/L应视为异常。CEA很少在PHC呈高表达，常在继发于消化道肿瘤的肝癌中表达显然增高，但其单独检测灵敏度不高。李庆等[13]通过采用电化学发光方法测定118例PHC患者的CEA水平，发现单独检测CEA的灵敏度较低，其阳性率为44.8%，故对肝癌的早期诊断价值不是很高。
癌抗原CA125 (cancer antigen 125，CA125) 属于IgG类糖蛋白，自1981年首次被发现以来备受关注，是卵巢癌生物标志物中发现最早、研究最为透彻的肿瘤标志物[14]。普遍认可的正常(参考)值<35 U/ml。CAl25在卵巢癌中阳性率最高，在肺癌、肝癌和消化道肿瘤也有很高比例[15]。张斌等[16]实验发现血清CA125对于PHC诊断的灵敏度为40.2%，特异度为29.8%，可见CA125在肝癌中的阳性率较低，单独检测其临床意义不是很大。, 百拇医药(王小峰 王世明 申增强)
[关键词] 血清肿瘤标志物；联合检测；原发性肝癌
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721(2014)01(c)-0185-03
原发性肝癌(primary hepatocellular carcinoma，PHC)是一种常见的恶性程度比较高的消化系统肿瘤，是指肝细胞和(或)肝内胆管细胞发生的癌，多见于中年男性，在我国，主要是HBV和HCV感染所致的慢性病毒性肝炎后肝硬化发展成肝癌，城市中恶性肿瘤的死亡率仅次于肺癌，居第二位。降低该病死亡率的方法依然为早期发现、早期诊断、早期治疗，但由于PHC发病隐匿，且早期无特异性症状，早期诊断较为困难，大多患者就诊时已为中晚期，丧失了治疗的最佳机会，患者的生存率较低，所以早期诊断、及时治疗是提高患者生存率的关键。甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)仍被认为是目前肝癌诊断和预后的首选标志物，其诊断肝癌的灵敏度为60%～70%，这就意味着单一检测AFP，将有30%～40%的肝癌患者会被漏检[1]。现就近年可提高PHC的早期诊断率的多项肿瘤标志物联合检测进行综述。
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1 AFP和AFU联合检测
AFP是在胚胎发育早期，由肝脏和卵黄囊合成的一种血清糖蛋白，胎儿出生不久后逐渐消失，成人由肝细胞产生，含量极微，免疫抑制功能很强，PHC血清中有高浓度的AFP存在，是因为癌变肝细胞又恢复胚胎期合成AFP的功能，所以AFP浓度在PHC患者血清中增高。
α-L-岩藻糖苷酶(α-L-fucosidase，AFU)是一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于哺乳动物各种组织细胞和体液中，尤以肝、肾组织中含量最高，基本生理功能是催化含岩藻糖基的糖蛋白、糖肽、低聚糖等的分解代谢。当肝细胞癌变时，AFU合成增多，且肿瘤细胞的膜通透性增大，释放入血的岩藻糖苷酶量增多，降解速度减慢，引起血清AFU浓度增高[2]。
目前，AFP已被认为是PHC诊断和预后的首选标志物，而AFU多用于PHC的辅助和鉴别诊断。单项检测AFU 对PHC的诊断灵敏度为84.1%，特异度为55.64%，而AFP则分别为78.1%、69.56%[3]，PHC患者AFP和AFU联合检测，其阳性率是89.8%[4]。徐春娥[5]通过对150例PHC患者及150例健康人进行AFP、AFU检测，结果显示，单独检测AFP与AFU对PHC的阳性检出率分别为74%、82%，然而AFP联合AFU检测总阳性率达到98.85%，由此可见，AFP、AFU联合检测其检出率比单项检测有所提高，在诊治PHC时将这两项联检，可提高PHC的早期诊断率，减少漏检，从而提高患者的生存率，降低死亡率，因此AFP、AFU联合检测对PHC的早期诊断及鉴别诊断具有重要的临床意义。
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2 AFP和GP73联合检测
高尔基蛋白73(Golgi protein 73，GP73)是由Kladney等[6]在2000年新发现的一种Ⅱ型高尔基跨膜蛋白，相对分子质量为73 kD。正常人的肝脏中GP73含量相当低，集中分布于胆管上皮细胞。Block等[7]于2005年首先提出在肝癌患者血清中GP73水平显著升高。Zhou等[8]发现血清GP73可以作为肝癌早期诊断的一种潜在肿瘤标志物，其灵敏度为76%，特异度为70%。汪竹峰等[9]研究发现在肝癌患者血清中，GP73显示出较高的灵敏度，AFP有较高的特异性。Mao等[10]利用免疫印迹技术检测了4217例受试者的血清，发现联合检测GP73与AFP，可将肝癌诊断的灵敏度提高到 89.2%，特异度达85.2%。姚建华[11]通过采集57例PHC患者、30例良性肝胆疾病患者(胆结石和肝炎)、33例正常对照组血清来测定GP73和AFP，研究发现GP73和AFP及两项肿瘤标志物联检，其灵敏度分别为87.72%、43.86%、92.98%，特异度分别为90.48%、98.41%、88.89%，准确度分别为89.17%、72.50%、90.83%，可见GP73和AFP具有较好的互补作用，两者联合检测提高了PHC的灵敏度、特异度、准确度，是诊治PHC的良好指标。
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3 AFP、CEA、CA125、CA199、FER的联合检测
癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA) 是一种富含多糖的酸性糖蛋白，是1965年由加拿大学者Gold和Freedman首先从胎儿及结肠癌组织中发现的，被认为是一种应用最广泛的人类肿瘤相关抗原，是目前最常用的肿瘤标志物之一[12]，常见于消化道肿瘤。血清正常(参考)值为<2.5 μg/L，>5 μg/L应视为异常。CEA很少在PHC呈高表达，常在继发于消化道肿瘤的肝癌中表达显然增高，但其单独检测灵敏度不高。李庆等[13]通过采用电化学发光方法测定118例PHC患者的CEA水平，发现单独检测CEA的灵敏度较低，其阳性率为44.8%，故对肝癌的早期诊断价值不是很高。
癌抗原CA125 (cancer antigen 125，CA125) 属于IgG类糖蛋白，自1981年首次被发现以来备受关注，是卵巢癌生物标志物中发现最早、研究最为透彻的肿瘤标志物[14]。普遍认可的正常(参考)值<35 U/ml。CAl25在卵巢癌中阳性率最高，在肺癌、肝癌和消化道肿瘤也有很高比例[15]。张斌等[16]实验发现血清CA125对于PHC诊断的灵敏度为40.2%，特异度为29.8%，可见CA125在肝癌中的阳性率较低，单独检测其临床意义不是很大。, 百拇医药(王小峰 王世明 申增强)